Энергообмен и его регуляция

Гликолиз + цикл Кребса + окислительное фосфорилирование → до 38 моль АТФ

Преобладающими субстратами для образования АТФ в митохондриях служат – НАДН и отчасти - НАДФН
Разность в величинах свободной энергии исходных и
конечных продуктов служит движущей силой реакций
Многоэтапность – каскад небольших изменений
энергии вместо лавинообразного энергетического обвала
- принцип квантования энергии

НАДH
НАД
H+
H+
H+
2H++1/2O2
H2O
H+
АДФ
АТФ
H+
межмембранное
пространство
внутренняя мембрана
митохондрии
матрикс
цепь переноса электронов
АТФ-синтаза
Цепь переноса электронов, фосфорилирование
Внутренняя часть
митохондрии

цитоплазма
Общая схема работы АТФ-синтазы (А) и перемещения протонов (вид изнутри митохондрии) (Б)
1 оборот ротора – перемещение 10-15 протонов с образованием до 3 молекул АТФ. Скорость вращения - до 150 об/мин

Скорость доставки АТФ от места образования до места потребления и возвращения
продуктов гидролиза (АДФ, Ф и Н+) к месту биосинтеза должна быть сопоставима
со скоростью гидролиза

креатин + АТФ
АДФ + креатин-Ф
креатин + АТФ
потребители
митохондрия
митохондрия
АМФ + АТФ
АДФ + АДФ
АМФ + АТФ
потребители
Распространение «волны потока» АТФ.
CK – креатинкиназа ( М-СК, В-СК, S-MtCK, U-MtCK); AK – аденилаткиназа (AK1, AK2, AK3, AK4, AK5)
Принцип векторного лигандного проведения –
создание цепи быстро уравновешивающихся реакций.
Градиенты концентраций лигандов - минимальны, т.е. в различных частях клетки уровень АТФ
приблизительно одинаков.
Скелетная мышца, мозг,
сперматозоиды

Интегральные показатели энергообмена

Регистрация газообмена и выделения H2O
Регистрация теплообмена
Методами прямой и непрямой (по газообмену) калориметрии, а также путем измерения
теплотворной способности продуктов питания и экскрементов установлены соотношения
между количеством и типом потребляемых продуктов, расходом О2 и образованием СО2 при
различных формах активности целого организма

Факториальный индикатор обмена равен соотношению энергозатрат при максимальной
активности и в состоянии покоя

Жир – 0-3%
Углеводы – 5-10%
Белки – 20-30%
Алкоголь -10-30%
Доля энергетической ценности продуктов, затрачиваемая на постпрандиальный термогенез
Термогенез – сигнал насыщения
Прием пищи
глюкоза
инсулин
мышца (захват глюкозы, гликогенез) Q
гипоталамус
вазодилятация в мышце
Прием пищи
желчные кислоты
TGR5
дейодиназа D2 мышцы (липолиз) Q
Делеция Рц инсулина в мышце
Снижение постпрандиального термогенеза

Интенсивность энергообмена определяется :
температурными условиями окружающей среды,
доступностью пищи

Терморегуляция

Относительность изотермии:
температура разных частей тела – от 24,5̊ до 38,5̊
суточные колебания – от 36,4̊ до 37,1̊
физическая активность
фазы полового цикла – на 0,5̊
Постоянство температуры тела – относительная независимость от температуры окружающей среды

Термодинамическая эффективность скелетных мышц у холоднокровных и теплокровных животных, (работа/ΔH)x100%

экзотермические
реакции
Работа клетки: биосинтез,
мышечное сокращение,
работа ионных насосов,
транспортеров и т.д.
гипоталамический
термостат
Установочная точка поддерживаемой температуры может меняться
(пирогены, прогестины, тиреоидные гормоны)

Термонейтральная
область
Теплопродукция
недрожательный,
дрожательный
термогенез

НАДH
НАД
H+
H+
H+
2H++1/2O2
H2O
H+
H+
H+
UCP
АДФ
АТФ
H+
H+
H+
“утечки” 20-25% термогенеза в состоянии покоя
межмембранное
пространство
внутренняя мембрана
матрикс
цепь переноса электронов
АТФ-синтаза
Цепь переноса электронов, фосфорилирование и «утечка» протонов. UCP - рассопрягающий белок
UCP – uncoupling proteins

Функции рассопрягающих белков UCP 1 - 5
UCP2 вызывает ↓АТФ/АДФ → ↓свободных радикалов
(защитная функция от образования свободных радикалов)
UCP2 - ↓ секреции инсулина → ↓запасания
UCP1 - холодовая адаптация
(экспрессия - в белом и буром жире)
нокаут гена снижает
возможность холодовой адаптации
UCP2 и UCP3 – связаны с энергообменом
UCP2 - м.б. связан с центральными механизмами регуляции энергообмена
(гипоталамус, таламус, ствол, гиппокамп, мозжечок)
UCP3 – м.б. связан с обменом жирных кислот, выведением их избытка из
митохондрий

Гормональная регуляция термогенеза

Регуляция экспрессии рассопрягающего белка UCP1
в буром жире
Синергизм катехоламинов и тиреоидных гормонов:
только норадреналин – 2-3 кратная индукция;
только тиреоидный гормон – нет эффекта;
норадреналин + тиреоидный гормон – 18-20-кратная индукция
Активация симпатической
нервной системы
(β1,2,3 AR)
NF-E2 - nuclear factor, erythroid 2

Синергизм тиреоидных гормонов и симпатической стимуляции в индукции термогенеза в буром жире
Клинические данные:
Гипотиреоз – сниженный энергообмен, склонность к ожирению
Гипертиреоз – повышенный энергообмен, склонность к похуданию
Действие Т3,Т4
на термогенез –
эволюционное
приобретение
млекопитающих

nNOS
nNOS’
nNOS’
NO
Транспортеры электронов
T3
T3
митохондрия
Тиреоидные гормоны снимают ингибирующее действие нитроксидсинтазы на дыхательную активность митохондрий
[нитрирование белков]
[ацетилирование фосфорилирование]

TRE
T3
NRF1
TRE
PGC-1α
NRF-RE
цитохром c
mtTFA
1-я волна
2-я волна
тканеспецифичная
экспрессия
Действие тиреоидных гормонов на многие митохондриальные белки является опосредованным
PGC = коактиватор PPARγ; NRF = ядерный респираторный фактор
6 – 8 часов
через 48 часов

Температура тела
Время, час
37ºС
30ºС
0
24
22ºС
4ºС
Температура
окружающей
среды
TRα/β(-/-)
Интактные
Холодовая адаптация зависит от тиреоидных гормонов и их рецепторов. TRα/β(-/-) – мыши с рецепторами α и β тиреоидных гормонов, неспособными связывать лиганды.
[сходно действуют гипотиреоз и нокаут дейодиназы D2]

Потребление O2
мл/мин/кг
Температура окружающей среды, ºС
0
37
Нижние критические температуры
Поддерживаемая
температура тела
0
50
Интактные
TRα/β(-/-)
Термонейтральная область
Тиреоидные гормоны через свои рецепторы повышают установочную точку температуры тела, увеличивают энергозатраты для поддержания температуры тела и расширяют термонейтральную область. TRα/β(-/-) – мыши с рецепторами α и β тиреоидных гормонов, неспособными связывать лиганды

1
100
10000
Норадреналин, нМ
Прирост потребления O2
Интактные
TRα/β(-/-)
Тиреоидные гормоны через свои рецепторы сенсибилизируют клетки бурого жира к действию норадреналина. TRα/β(-/-) – мыши с рецепторами α и β тиреоидных гормонов, неспособными связывать лиганды
В буром жире экспрессируются оба рецептора тиреоидных гормонов.

1
100
0
10000
+T3
Норадреналин, нМ
Продукция цАМФ
+GC-1
Без гормона
Избирательный агонист рецептора β тиреоидных гормонов (GC-1) не воспроизводит действие природного гормона T3 на восстановление чувствительности клеток бурого жира к адренергической стимуляции,
но воспроизводит - на экспрессию UPC1
Ведущую роль в сенситизации бурого жира к норадреналину играет Т-Рц α

Дейодиназа D2 в клетках бурого жира повышает уровень T3, необходимого для активации TRα, сенсибилизирующего клетки к адренергической стимуляции. UCP1 – рассопрягающий белок 1; ГЧЛ – гормончувствительная липаза; AR – адренорецепторы (преимущественно подтипа β3); G – Gs-белок; AC – аденилатциклаза.
Сродство T3 к рецепторам: Т-Рцβ > Т-Рцα

Каталитическая реакция дейодирования T4 стимулирует убиквитинилирование и инактивацию дейодиназы D2. Норадреналин повышает активность дейодиназы D2, индуцируя ее синтез de novo и препятствуя ее деградации в протеасоме путем индукции дезубиквитинилирующего фермента 1. Ub - убиквитин

D2 – в мышцах человека,
но не грызунов.

0
Усилие (мН/мм2)
3000
Тепло (мВт/г)
40
гипотиреоз
эутиреоз
медленная мышца
быстрая мышца
Влияние тиреоидных гормонов на термогенез в покоящейся и работающей быстрой (extensor digitorum longus) и медленной (soleus) скелетной мышце мыши
Ca2+
RyR
SERCA1
T3
АТФ
Q
Q
Тиреоидные гормоны активируют «бесполезный» цикл энергозависимой закачки кальция в депо и его выхода в цитоплазму
SERCA – зависимая
от Са АТФ-аза СЭР
RyR – рианодиновые
рецепторы

Мишени тиреоидных гормонов в буром жире:
UCP1
белки дыхательной цепи переноса электронов
широкий спектр белков митохондрий ( NRF-1, PGC-1, Cyt c, mtTFA)
сенсибилизация к действию норадреналина
липолиз
Мишени тиреоидных гормонов в скелетной мышце:
SERCA1
RyR
UCP3
белки дыхательной цепи переноса электронов
широкий спектр белков митохондрий ( NRF-1, PGC-1, глицерол-3-фосфатдегидрогеназа)
повышение продукции АТФ , расходуемой на дрожательный термогенез и работу
сенсибилизация к действию норадреналина
Мишени катехоламинов в буром жире:
UCP1
дейодиназа D2
дезубиквитинилирующий фермент , активирующий D2
гормончувствительная липаза
липолиз
Мишени катехоламинов в скелетной мышце:
UCP3 и утилизация липидов
дейодиназа D2 (у человека)

Регуляция пищевого поведения

Nutrition. 2009 Nov-Dec;25(11-12):1186-92.
30-Дневные крысы массой 100 г получали диету с нормальным содержанием белка (17%) и со сниженным содержанием белка (6%)
дни
30
45
Потребление пищи
дни
30
45
Масса тела
Потребление энергии
Энергозатраты
Энергетические запасы (жир)
Потребление белка
Постпрандиальный термогенез
Постпрандиальный инсулин
Глюкоза при голодании
Лептин
Повышенная чувствительность к инсулину ?
Постпрандиальная глюкоза

Взаимосвязи центров терморегуляции и пищевого поведения

Грелин
Обестатин
Области мозга, связанные с потреблением пищи:
Аркуатное ядро (не защищено гематоэнцефалическим барьером; возможна регуляция периферическими гормонами)
Вентромедиальное ядро (разрушение сопровождается гиперфагией и «гипоталамическим» ожирением) –
«центр насыщения»
Латеральный гипоталамус (разрушение сопровождается афагией; сенсор орексигенных соединений) –
«центр питания»
Дорсомедиальное ядро; Паравентрикулярное ядро, Околосводный гипоталамус; Супрахиазматическое ядро (регулярность приема пищи)

Нейропептид Y – NPY
организатор пищевого поведения
Рецепторы - Y1 и Y5 (антагонисты рецепторов снимают ночной и голодный прием пищи)
NPY
голодание
лептин
(мыши ob/ob,db/db,
крысы Zucker)
серотонин
эстрогены
(длительное воздействие)
тестостерон
глюкокортикоиды
инсулин
ИЛ-1,CNTF
цилиарный нейротрофический
фактор
PVN, ARC
(у адреналэктомированных
животных)
грелин

«Голодная» секреция грелина желудком

Голодание,
грелин
Стимуляция нейронов
аркуатного ядра NPY/ AgRP
Высвобождение
NPY и AgRP
Прием пищи,
лептин
Стимуляция
нейронов POMC/CART
сOB-Rb
NPY и AgRP
αМSH и CART
Y1
MC4

Frontiers in Systems Neuroscience, 2015, v 9, Article 150

Figure . Leptin and insulin signaling pathways in the hypothalamus
Leptin binding to its receptor (OB-Rb) induces receptor dimerization and JAK2 activation.
Phosphorylation of the intracellular domain of OB-Rb by JAK2 leads to the recruitment and
phosphorylation of STAT3. Phosphorylated STAT3 dimerizes and translocates to the
nucleus where it activates target genes under the control of pomc promoter and suppresses
argp promoter. Leptin can also control hypothalamic neuron functions by activating the
PI3K/Akt pathway in a manner similar to insulin. EPAC1 may desensitizes leptin signaling
by suppressing STAT3 activation as it has been shown that EPAC1 induces the expression
of SOCS3, a STAT3 negative regulator, by recruiting CCAAT/enhancer-binding protein (C/
EBP) transcription factors to the SOCS-3 promoter in endothelial cells.
Trends Endocrinol Metab. 2014 February ; 25(2): 60–71

MC3 – R
MC4 - R
Агонист
αМСГ
Антагонист
белок агути,
AgrP
ПОМК
лептин
КРГ,урокортин
опиоиды
подавление
потребления
пищи
стимуляция
потребления
пищи
предшественник грелина
обестатин
грелин
NPY
GAL
μ-опиатные Рц
δ-опиатные Рц
κ-опиатные Рц
Y1 – R, Y5 - R
Агонист
GABAA
орексины
OB-Rb
КРГ-Рц1,КРГ-РЦ2
CART
GLP-1
GLP-1
амилин
МКГ
mimecan
IL-1β and IL-6

Ожирение

Снижение потребления пищи
(особенно жирных кислот)
Снижение секреции лептина
(снижение анорексигенного, энергозатратного
действия)
Увеличение секреции инсулина
(увеличение жировых запасов)

Детское ожирение
Увеличение количества адипоцитов в результате усиленной
дифференцировки преадипоцитов в адипоциты под действием
PPARγ, активированных ЖК
Взрослое ожирение
Гипертрофия адипоцитов.