Психотропные средства угнетающего типа действия

Психотропные средства
это ЛС, упорядочивающие настроение, поведение, эмоции; т.е. нормализующие психическую деятельность человека.
Изучение психотропных средств является предметом психофармакологии, которая была выделена в отдельное направление в 1952 году.

НЕЙРОЛЕПТИКИ
Это ЛС, способные купировать психомоторное возбуждение различного происхождения, ослаблять расстройства восприятия, мышления и социального поведения в рамках психоза.

Нейролептики обладают двумя видами действия:
1)антипсихотическое (устранение продуктивной психотической симптоматики - бред, галлюциноз, антисоциальное поведение и стойкие изменения личности)
2)психоседативное действие (устранение психомоторного возбуждения и эмоционального напряжения)

ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ НЕЙРОЛЕПТИКОВ
I. Типичные нейролептики - вызывают экстрапирамидные нарушения, используются в основном для купирования продуктивной симптоматики психозов (бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение, нерациональные умозаключения)
II. Атипичные нейролептики - практически не вызывают экстрапирамидных нарушений, могут купировать и негативную симптоматику психозов (апатия, неряшливость, сужение социальных контактов и интересов, прогрессирующее слабоумие, снижение уровня эмоционального реагирования)

Хлорпромазин - эталонный нейролептик.
Его фармакодинамика складывается из:
1) влияния на ЦНС
2) влияния на периферическую НС
3) влияния на функции исполнительных органов
4) влияния на обмен веществ

ВЛИЯНИЕ НА ЦНС
1) Антипсихотическое действие.
Механизм:
блокирует рецепторы D2 подтипа
блокирует α - адренорецепторы
уменьшает выделение и обратный захват дофамина и норадреналина
блокирует серотониновые рецепторы
блокирует М-ХР ЦНС
блокирует Н1 гистаминовые рецепторы
Все изложенное приводит к разобщению потока патологической импульсации к коре больших полушарий через мезолимбическую систему

ВЛИЯНИЕ НА ЦНС
2) Психоседативное действие.
Механизм тот же, но большую роль играет блокада адренорецепторов, холинорецепторов и рецепторов гистамина.
Психоседативное действие реализуется на уровне лимбической системы, ростральных отделов РФ и коры мозга.

ВЛИЯНИЕ НА ЦНС
3) Потенциирующий эффект в отношении действия других средств депримирующих (угнетающих) ЦНС. Этот эффект касается психотропного действия этилового алкоголя, средств для наркоза, снотворных, транквилизаторов и анальгетиков.
4) Противорвотное действие и подавление икоты. Связано с блокадой дофаминовых и серотониновых рецепторов в триггер зоне рвотного центра (дно IV желудочка)
5) Угнетение центра терморегуляции (развитие гипотермии)
6) Угнетение сосудодвигательного центра (гипотония)

ВЛИЯНИЕ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
I. Афферентный отдел (местнораздражающее действие, сменяющееся слабым местно анестезирующим эффектом)
II. Эфферентный отдел (α-адренолитическое действие, М-холинолитическое действие)

ВЛИЯНИЕ НА ИСПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ОРГАНЫ
а) Сердечно-сосудистая система
Влияние на сердце - прямое угнетающее; но развивается рефлекторная тахикардия в ответ на гипотонию.
Гипотензия - развивается из-за:
подавления прессорных рефлексов на фоне угнетения вазоактивных центров коры, гипоталамуса и продолговатого мозга
блокады α1-адренорецепторов сосудов
прямого спазмолитического действия на гладкую мускулатуру сосудистой стенки
б) Система органов дыхания
Оказывает слабое бронхолитическое действие
В больших дозах угнетает дыхательный центр
в) Гладкая мускулатура внутренних органов
Снижение тонуса и сократительной активности ЖКТ, желчевыводящих и мочевыводящих путей (за счет прямого спазмолитического и атропиноподобного действия)
г) Противоаллергическое действие - за счет блокады гистаминовых рецепторов H1-подтипа.

Влияние на обмен веществ
Снижает основной обмен (уменьшает теплопродукцию и потребность в кислороде) и вызывает гипотермию за счёт:
Снижения теплопродукции - угнетение гипоталамического центра теплопродукции, снижение мышечной активности.
Увеличивает теплоотдачу - за счёт периферической вазодилатации.
В итоге снижает температуру тела (особенно при низкой температуре окружающей среды)

ПОКАЗАНИЯ:
I. В психиатрии - нейролептики используются для лечения психотических расстройств различного происхождения.
а) для купирования острого психомоторного возбуждения назначают нейролептики с выраженным психоседативным действием (хлорпромазин, дроперидол, хлорпротиксен)
б) для длительного лечения психоза применяют нейролептики с минимально выраженным психоседативным действием (галоперидол, атипичные нейролептики). При этом следует помнить, что по мере увеличения дозы различия между нейролептиками по выраженности психоседативного действия сглаживаются.
II. В анестезиологии - для нейролептанальгезии используют дроперидол в сочетании с фентанилом (комбинированный препарат - таламонал).
III. Нейролептики используют как противорвотные средства при рвоте центрального генеза, которая может развиваться при:
интоксикациях (экзо- и эндогенных)
приеме противоопухолевых препаратов
при острой лучевой болезни
IV. Для создания искусственной гипотермии при некоторых хирургических вмешательствах
V. Для купирования гипертонических кризов (используют нейролептики с достаточной α-адренолитической активностью - хлорпромазин и дроперидол)
VI. В реаниматологии - нейролептики в сочетании с кровезаменителями могут использоваться для лечения шоковых состояний с централизацией кровообращения.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
1) психоседативное действие
2) экстрапирамидные расстройства (особенно для фенотиазиновых нейролептиков и для галоперидола), обусловленные блокадой дофаминовых рецепторов D2 подтипа в полосатом теле. Для лечения лекарственного паркинсонизма эффективен тригексифенидил. При длительном применении нейролептиков может развиться тардивная или поздняя дискинезия (непроизвольные хорееподобные движения лица, губ, тела, конечностей). Она связана с компенсаторным увеличением чувствительности стриарных дофаминовых рецепторов. Лечению поддается плохо. Необходимо прекратить прием или снизить дозу нейролептика, отменить тригексифенидил и другие препараты с центральным антихолинергическим эффектом. Эффективным может оказаться назначение бензодиазепинов.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
3) ортостатическая гипотония (особенно при применении хлорпромазина)
4) атропиноподобное действие
5) местно раздражающее действие (особенно при применении хлорпромазина), приводит к развитию диспепсии при назначении внутрь; к развитию флебитов при внутривенном введении и инфильтратов при внутримышечном введении)

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
6) злокачественный нейролептический синдром - развивается при длительном применении высоких доз нейролептиков - связан с чрезмерной чувствительностью некоторых больных к экстрапирамидным эффектам нейролептиков. Начальный симптом - выраженная ригидность мышц. Затем начинает повышаться температура с частым развитием критической гипертермии, приводящей к отеку мозга. Лихорадка при этом сопровождается стрессорным лейкоцитозом, что может обусловить ложное суждение об инфекции. Одновременно развивается тахипноэ и тахикардия. Нарастание этой симптоматики может привести к развитию комы и последующей гибели больного. Значительный вклад в механизмы развития лихорадки вносит нарушение потоотделения из-за М-холинолитического действия нейролептиков.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
7) фотосенсибилизация и пигментация кожи (особенно фенотиазины)
9) угнетение миелопоэза, лейкопения в 0,5% cлучаев - агранулоцитоз (галоперидол)
10) токсический гепатит в 2% случаев (особенно хлорпромазин)
11) эндокринные нарушения (галакторея-аменорея у женщин, импотенция и гинекомастия у мужчин)
12) акатизия – двигательное беспокойство
13) острая дистония (дискинезия) - спастические сокращения мышц и необычные движения языка, лица, шеи

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
1) лейкопения
2) заболевания печени и почек
3) экстрапирамидные расстройства
4) беременность
5) гиперпролактинемия

Анксиолитические средства
Это психотропные средства, способные устранять тревогу, страх, психоэмоциналь-ное напряжение. Применяются с 1955 года. По потребительскому спросу уступают лишь аспирину.

Производные бензодиазепина

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
связывание с γ-субъединицей ГАМКа-БДЗ-комплекса → повышение чувствительности к ГАМК 2α и 2β -субъединиц → увеличение частоты открытия хлорных каналов → гиперполяризация и ↑ тормозного потенциала постсинаптических мембран нейронов ретикулярной активирующей системы ствола мозга.

Спектр эффектов БДЗ:
анксиолитический (снижают страх, тревогу, оптимизируют реакцию на стрессоры повседневной жизни, но в отличие от алкоголя сохраняют критическое отношение к собственным действиям и окружающей обстановке)
гипно-седативное действие (см. лекцию по снотворным)
потенциирование эффекта других нейродепримирующих средств (средств для наркоза, снотворных, анальгетиков, этанола)
противосудорожное действие (клоназепам, диазепам)
центральное миорелаксирующее действие (усиление тормозных влияний ГАМК-эргических нейронов на мотонейроны спинного мозга) - вялость, слабость.
вегетостабилизирующее действие - в связи с анксиолитическим и гипно-седативным действием препятствуют развитию стрессогенных изменений функционального состояния вегетативной нервной системы

Сравнительная характеристика
бромдигидрохлорфенилдиазепам - самый активный (эталонный) БДЗ по всем фармакологическим эффектам
Диазепам - обладает примерно такой же центральной миорелаксирующей и противосудорожной активностью; обладает менее выраженным (но значимым анксиолитическим действием); умеренно выражено гипно-седативное действие.

Сравнительная характеристика

Сравнительная характеристика
Хлордиазепоксид - обладает примерно таким же анксиолитическим эффектом, более выраженным седативным действием, менее выраженным противосудорожным и центральным миорелаксирующим действием
Оксазепам - менее выражены все фармакологические эффекты

Сравнительная характеристика
Алпразолам - более выражено анксиолитическое действие, менее выражены все остальные эффекты
Медазепам - умеренно выраженное анксиолитическое действие, сопоставимое седативное и центральное миорелаксирующее действие, отсутствует снотворное и противосудорожное действие.

Фармакокинетика Бензодиазепинов
они липофильны
хорошо абсорбируются из ЖКТ
хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер
метаболизируются в печени (часть метаболитов сохраняет фарм. активность)
имеют длительный период полувыведения (склонны к материальной кумуляции)

Показания
неврозы, психопатии, алкогольный абстинентный синдром
неврозоподобные состояния при соматических заболеваниях (ИБС, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки)
судорожный синдром (при эпилепсии, столбняке, лихорадке и черепно-мозговых травмах) - можно использовать диазепам
гипертонус мышц (при черепно-мозговых травмах, инсультах)
инсомнии (нитразепам, мидазолам)
премедикация (диазепам, мидазолам)
атаральгезия (транквиланальгезия) - сочетание БДЗ (диазепам) с наркотическими анальгетиками (промедол, пентазоцин, фентанил) - применяется для купирования выраженного болевого синдрома любой этиологии с целью предотвращения болевого шока
состояние выраженного психо-эмоцинального стресса у здорового человека

Нежелательные побочные эффекты:
вялость, сонливость, мышечная слабость, атаксия
расстройства памяти (гипомнезия)
привыкание (развитие толерантности)
лекарственная зависимость (при употреблении в течении более чем 1 месяца, при употреблении больших доз, при злоупотреблении алкоголем и наркотиками в анамнезе, на фоне расстройств личности) – при резкой отмене - феномен отдачи (синдром отмены - нарушения сна, увеличенная психоэмоциональная возбудимость, тревожность, может развиться судорожный синдром, симпатикотония)

Противопоказания:
профессиональные (расстройства внимания)
нельзя употреблять в сочетании со спиртными напитками
глаукома
беременность и лактация
атаксия
заболевания печени, почек
сердечная и дыхательная недостаточность