Сепсис

Сепсис – это патологический процесс, в основе которого лежит реакция в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую)

Sir William Osler – 1904
«За исключением некоторых случаев, пациент скорее умирает от ответа организма на инфекцию, чем от самой инфекции."

Критерии диагностики сепсиса и классификация (ACCP/SCCM)

Критерии диагностики сепсиса и классификация

Синдром Системной Воспалительной Реакции (SIRS)
SIRS: Клинический ответ на неспецифическое повреждение, проявляющийся ≥2 критериями:
Температура ≥38°C or ≤36°C
ЧСС ≥90 ударов/мин
ЧД ≥20/мин или PaCO2<32 мм рт.ст.
Количество лейкоцитов ≥12,000/мкл or ≤4,000/мкл или незрелых форм нейтрофилов >10%
Остро развившиеся симптомы, отражающие изменения гемостаза
Adapted from: Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.
Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.,
J-P. Soller and G. Garber/ The American Journal of Surgery 184(Suppl to Dec 2002) 11S-18S
Синдром
системной
воспалительной
реакции

От Инфекции к Тяжелому Сепсису
Сепсис
Инфекция
Тяжелый Сепсис
Bone et al. Chest. 1992;101:1644
Wheeler and Bernard. New Engl J Med 1999; 340:207

Angus DC et al. Crit Care Med. 2001; (In Press).
Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;25:1095-100.
Wheeler AP et al. N Engl J Med. 1999;340:207-14.
Тяжелый Сепсис: Сложный и непредсказуемый Клинический Синдром
Непредсказуемое течение и прогрессирование заболевания
Высокий уровень смертности (28%-50%, > 80% при синдроме ДВС с уровнем тромбоцитов < 30 000)
Системная воспалительная реакция на инфекцию
Фибринолиза
Коагуляции
СЕПСИС

Бактериемия и сепсис
Бактериемия является одним из возможных, но необязательных проявлений сепсиса
При использовании самых современных микробиологических технологий частота выявления бактериемии не превышает 45% даже у самых тяжелых больных

Эпидемиология сепсиса
Сепсис является причиной 2% всех поступлений в стационар
Частота сепсиса – 3 случая на 1000 человек в год, а тяжелого сепсиса – 1 : 1000 человек в год
Общая частота сепсиса возрастает ≈ на 10% в год
Пациенты с сепсисом составляют от 6 до 37% больных ОРИТ

Эпидемиология сепсиса
В США ежегодно диагностируется более 700.000 случаев тяжелого сепсиса (около 2.000 случаев ежедневно)
Септический шок развивается в 58% случаев тяжелого сепсиса
Сепсис является основной причиной смерти в ОРИТ некоронарного профиля

Наиболее частые источники тяжелого сепсиса
Патология органов дыхания – 40-50%
Абдоминальная патология – 20-40%
Инфекции мягких тканей
Урологические заболевания
Гинекологические заболевания
Ангиогенный сепсис
Менингеальный сепсис

Этиология сепсиса в зависимости от локализации первичного очага

Этиология сепсиса в зависимости от локализации первичного очага

Патогенез сепсиса
Неконтролируемое распространение из первичного очага инфекции воспалительных медиаторов
Активация медиаторами макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов в различных органах и тканях
Повреждение активированными клетками эндотелия
Снижение органной перфузии и доставки кислорода к тканям

Патогенез сепсиса
Основным провоспалительным медиатором является ФНО:
Повышает прокоагулянтные свойства эндотелия
Активирует адгезию нейтрофилов
Индуцирует синтез цитокинов
Стимулирует катаболизм

Патогенез сепсиса. СВР.
Локальная продукция цитокинов Т-клетками и активированными в ответ на действие микроорганизмов
Выброс цитокинов в системный кровоток, стимуляции ими образования в эндотелии молекул адгезии
Генерализация воспалительной реакции

Патогенез сепсиса
Генерализация повреждающих эффектов опосредована широкой распространенностью рецепторов к ФНО
Скорость развития септического каскада резко возрастает в условиях гипоксии, т.к. она способствует резкому увеличению числа цитокиновых рецепторов на поверхности клеток

Системный воспалительный ответ – тотальное повреждение эндотелия
Активированные нейтрофилы и моноциты
Эндотелий
Адгезия
Цитокины
Тотальное повышение проницаемости эндотелия
О-радикалы

Патогенез сепсиса
В генезе сосудистой недостаточности ведущая роль отводится оксиду азота (NO), концентрация которой увеличивается в десятки раз в результате стимуляции макрофагов ФНО и ИЛ-1
Затем начинается секреция NO клетками гладкой мускулатуры сосудов
При сепсисе зоны вазодилятации в микроциркуляторном русле чередуются с зонами вазоконстрикции

Тяжелый сепсис:
патогенез
Эндотелиальная дисфунция тромбоз в системе микроциркуляции
Гипоперфузия / Ишемия
Острая органная дисфункция
(Тяжелый сепсис)
Смерть

Электронная микроскопия:
эндотелий в нормальном состоянии

Электронный микроскопия эндотелия :
после развития воспалительной реакции

Острая Органная Дисфункция как маркер тяжелого сепсиса
Тахикардия
Гипотония
↑ ЦВД
↑ ДЗЛА
Желтуха
↑ Печеночные ферменты
↓ Альбумин
↑ Протромбиновое время
Нарушение сознания:
от спутанного сознания,
психотических нарушений
до комы
Одышка
PaO2 <70 мм рт.ст.
SaO2 <90%
PaO2/FiO2 ≤300 при СОЛП и
< 200 при ОРДС
Олигурия
Анурия
Креатинин
↓ Тромбоциты
↑ ПВ/АЧТВ
↓ Протеин C
↑ D-димер

Структура ПОН при тяжелом сепсисе

Критерии органной дисфункции при сепсисе

Критерии органной дисфункции при сепсисе

Органная дисфункция
ЖКТ / печень
Нарушение спланхнического кровотока (мезентериально - портальный бассейн)
Ишемия Парез кишечника
Транслокация бактерий и токсинов
Ишемия печени с развитием печеночной паренхиматозной недостаточности
Холестаз

Органная дисфункция
Почечная недостаточность

Органная дисфункция
Изменения ЦНС у 23% пациентов
с сепсисом, у пожилых > 50%*
от спутанного сознания до комы
нарушения свертывания
вследствие потребления
факторов гемостаза
Тромбоцитопения (<80 000 или
снижение на 50% в течение
последних 3 дней)
ДВС (3 и > из следующих критериев:
петехии или пурпура, тромбоциты
<80 000 или их снижение на 50% в
течение последних 3 дней, ПВ <21
сек., D-димер > 8 мкг/мл, протеин С
< 40%

Органная дисфункция
ОРДС

Органная Дисфункция
Септический Шок
Снижение тонуса гладких мышц ведет к
венозной и артериальной дилатации, снижается АД
Компенсаторно повышается сердечный выброс и ЧСС
Сердце вынуждено работать с усилием для поддержания минутного объема (гипердинамическая фаза)
Снижение сократительной способности миокарда и сердечного выброса вследствие повышенной нагрузки в условиях интоксикации, тканевой гипоксии и метаболического ацидоза (гиподинамическая фаза)
САД < 90 мм.рт.ст., Ср.АД < 60 мм.рт.ст, признаки гипоперфузии органов, резистентность к инфузии жидкости, зависимость от вазопрессоров (допамин, норадреналин)

Основные положения интенсивной терапии
Эффективная интенсивная терапия сепсиса возможна только при условиях:
Полноценной хирургической санации очага инфекции
Адекватной антимикробной терапии
Неадекватная стартовая антимикробная терапия является независимым фактором риска летального исхода у больных с сепсисом

Направления интенсивной терапии сепсиса, эффективность которых является доказанной
Антимикробная терапия
Коррекция гемодинамики
Респираторная поддержка
Нутритивная поддержка
Гидрокортизон в «малых» дозах
Активированный протеин при тяжелом сепсисе или недостаточности 2-х и более систем
Профилактика осложнений (стресс-язвы и т.д.)
Экстракорпоральная детоксикация

Не могут быть рекомендованы для использования в клинической практике в силу отсутствия клинических и экспериментальных доказательств эффективности:
Гемосорбция
Лимфосорбция
Дискретный плазмоферез
Ультрафиолетовое и лазерное внутрисосудистое облучение крови, лимфы, плазмы
Инфузии озонированных растворов
Иммуноглобулины для внутримышечного введения
Эндолимфатическое введение антибиотиков
(Рекомендации конференции специалистов по антимикробной терапии по классификации, диагностике, профилактике и лечению сепсиса (2-3.10.01г. Москва)

Гемодинамическая поддержка
Инфузионная терапия – стартовое мероприятие поддержания гемодинамики (прежде всего, сердечного выброса)
Основные задачи инфузионной терапии при сепсисе – 1) восстановление адекватной тканевой перфузии, 2) нормализация клеточного метаболизма, 3) снижение концентрации медиаторов септического каскада и токсических метаболитов

Гемодинамическая поддержка
При сепсисе с ПОН и септическом шоке в первые 6 часов после поступления необходимо стремиться достичь:
ЦВД – 8-12 см.вод.ст
АДср > 65 мм.рт.ст
Диурез ≥ 0,5 мл/кг/час
Гематокрит ≥ 30%
Сатурация крови в ВПВ ≥ 70%

Гемодинамическая поддержка
Для инфузионной терапии используются растворы и коллоидов, и кристаллоидов
Объем инфузионной терапии определяется индивидуально
Объем инфузии кристаллоидов должен превышать объем инфузии коллоидов в 3-4 раза
Гидроксиэтилкрахмалы (ГЭК) с молекулярной массой 130 / 0,4 имеют преимущество перед декстранами в силу меньшего риска капиллярной утечки и отсутствия негативного влияния на гемостаз

Аллергические реакции после
введения коллоидов (%)
Проспективное многоцентровое исследование (~20.000 больных)
Желатин
Декстран
Альбумин
ГЭК
0,4
0,2
0
(Laxenaire et al., 1994)
Аллергические реакции (%)

Гипоальбуминемия при системном воспалении
30 г/л
Метаболизм / Синтез
Внутрисосудистый Интерстициальный
12 г/л
Капиллярная утечка: Отсутствие градиента альбумина между двумя пространствами
Вывод: У пациента с сепсисом наличие гипоальбуминемии является синонимом выраженной капиллярной утечки
Изначально дефицита альбумина нет

Альбумин в качестве маркера синдрома «утечки»
Утечка меченого альбумина из сосудистого русла меньше при экспериментальном септическом шоке на фоне ГЭК –130, чем ГЭК – 200 / 0,5
G.Marx et al. Anesth Analg 2006;34:3005-3110

Альбумин и системное воспаление
Оценка 2-х вариантов инфузионной терапии
J.Boldt et al. Anesth Analg 2006;103:191-199

Гемодинамическая поддержка
Применение альбумина при критических состояниях может способствовать повышению летальности (категория доказательств «В»)
При инфузии альбумина увеличение КОД имеет транзиторный характер, затем за счет синдрома капиллярной утечки происходит экстравазация альбумина (rebound syndrome)
Показанием для инфузии альбумина является его снижение ниже уровня 21 г/л и отсутствие признаков утечки

Минимальная концентрация гемоглобина у пациентов с тяжелым сепсисом должна быть в пределах 90-100 г/л

Гемодинамическая поддержка
Низкое перфузионное давление требует немедленного включения препаратов, повышающий сосудистый тонус (ОПСС) и имеющих положительный инотропный эффект
Препараты выбора – допамин и / или норадреналин

Гемодинамическая поддержка
Допамин в дозах < 5 мкг/кг/мин стимулирует допаминергические рецепторы почечных, мезентериальных сосудов, вызывая их дилятацию, увеличение гломерулярной фильтрации и экскреции Na+
Допамин в дозах до 10 мкг/кг/мин увеличивает сердечный выброс с минимальным воздействием на ОПСС
Допамин в дозах > 10 мкг/кг/мин оказывает α-адренергический эффект, что приводит к артериальной вазоконстрикции

Гемодинамическая поддержка
Адреналин – адренергический препарат с наиболее выраженными побочными эффектами
Увеличение АДсред., ЧСС, сердечного выброса сопровождается тахиаритмиями, снижением чревного кровотока, гиперлактатемией
Применение адреналина должно быть ограничено случаями рефрактерности к другим катехоламинам (или их отсутствием)

Респираторная поддержка
Легкие – один из основных органов-мишеней, поражаемых при сепсисе
ОДН – один из ведущих компонентов полиорганной дисфункции
Клинические проявления соответствуют синдрому ОПЛ (двусторонние инфильтраты в легких, гипоксемия), а при прогрессировании – ОРДС
При ОПЛ респираторный индекс РаО2 / FiO2 ≈ 200-250, при ОРДС ≤ 150

ОРДС

Респираторная поддержка
При снижении респираторного индекса < 200 показаны интубация трахеи и начало ИВЛ
При респираторном индексе 200-250 показания к переводу на ИВЛ определяются индивидуально

Респираторная поддержка
При высокообъемной ИВЛ (ДО – 12 мл/кг) возможно усиление секреции цитокинов легкими и утяжеление ПОН
Необходимо придерживаться концепции безопасной ИВЛ:
Пиковое давление < 35 см.вод.ст
FiO2 < 0,6
ДО < 6 мл/кг

Респираторная поддержка
Критерии адекватности ИВЛ при сепсисе:
PaO2 > 60 мм.рт.ст
SaO2 > 93%
PvO2 – 35-45 мм.рт.ст
SvO2 > 55%

Респираторная поддержка
Одним из эффективных методов оптимизации газообмена является проведение ИВЛ в положении пациента на животе («Prone Positioning»)

Нутритивная поддержка
Развитие ПОН при сепсисе сопровождается проявлениями гиперметаболизма
При этом покрытие энергетических потребностей организма происходит за счет деструкции собственных клеток, что усугубляет органную дисфункцию и усиливает эндотоксикоз

Нутритивная поддержка
НП предотвращает развитие белково-энергетической недостаточности
Включение энтерального питания в комплекс ИТ:
предупреждает транслокацию флоры из кишечника
повышает функциональную активность энтероцита и защитные свойства слизистой
снижает степень эндотоксикоза и риск вторичной инфекции

Нутритивная поддержка
Необходимо руководствоваться следующими рекомендациями:
в острой фазе – 25-35 ккал/кг/24 часа
в фазе стабильного гиперметаболизма – 35-50 ккал/кг/24 часа
глюкоза – менее 6 г/кг/24 часа
Раннее начало НП (в сроки 24-36 часов) более эффективно, чем с 3-4 суток интенсивной терапии

Нутритивная поддержка
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
рефрактерный шок (доза допамина > 15 мкг/кг/мин и АДсист. < 90 мм.рт.ст.)
Непереносимость сред для проведения НП
Тяжелая некупируемая артериальная гипоксемия
Некорригированная гиповолемия
Декомпенсированный метаболический ацидоз

Контроль гликемии
Высокий уровень гликемии и необходимость инсулинотерапии являются факторами неблагоприятного исхода у больных с сепсисом
Необходимо стремиться к поддержанию уровня гликемии в пределах 4,5-6,1 ммоль/л
При гликемии > 6,1 ммоль/л должна проводиться инфузия инсулина в дозе 0,5-1 Ед/час

Кортикостероиды (ГКС)
Применение ГКС (преднизолон, дексаметазон) при отсутствии клиники септического шока и /или адреналовой недостаточности не обосновано и опасно увеличением риска госпитальной инфекции
Добавление гидрокортизона (240-300 мг/сут.) на протяжении 5-7 дней к комплексу ИТ септического шока способствует стабилизации гемодинамики, отмене вазопрессоров, снижению летальности

Нарушения гемостаза при тяжелом сепсисе
Carvalho AC, Freeman NJ. J Crit Illness. 1994;9:51-75; Kidokoro A et al. Shock. 1996;5:223-8; Vervloet MG et al. Semin Thromb Hemost. 1998;24:33-44.

Молниеносная пурпура

ДВС
Сепсис на фоне пневмонии, вызванной
Streptococcus Pneumoniae

Активированный протеин С (зигрис)
Одно из ключевых проявлений сепсиса – нарушение гемокоагуляции (активация коагуляционного каскада и угнетение фибринолиза)
Гипоперфузия и органная дисфункция

Активированный протеин С
Снижает высвобождение цитокинов из моноцитов
Блокирует адгезию лейкоцитов
Обладает противовоспалительным действием, обусловленным подавлением ФНО, а также ограничением тромбин-индуцированной воспалительной реакции в эндотелии капилляров
Оказывает антикоагулянтное действие за счет угнетения Va и VIIIa факторов свертывания и активации фибринолиза

Активированный протеин С (зигрис)
Введение в дозе 24 мкг/кг/час в течение 96 часов снижает риск летального исхода на 19,4% (категория доказательств А)
Показания к применению АПС – сепсис тяжестью более 25 баллов по шкале APACHE II или развитие 2-х компонентной полиорганной недостаточности
Обязательное условие – устранение очага инфекции и как можно более раннее начало инфузии АПС

Гомеостаз
? Фибринолиз
Коагуляция ? Воспаление ?
Эндогенный активированный протеин C модулирует коагуляцию, фибринолиз и воспаление при тяжелом сепсисе
Активированный протеин C
Активированный протеин C
Carvalho AC et al. J Crit Illness. 1994;9:51-75; Kidokoro A et al. Shock. 1996;5:223-8; Vervloet MG et al. Semin Thromb Hemost. 1998;24:33-44.

Иммунозаместительная терапия
Внутривенное введение иммуноглобулинов при тяжелом сепсисе и септическом шоке является единственным доказанным методом иммунокоррекции при сепсисе
Иммуноглобулины IgG и IgM ограничивают действие провоспалительных цитокинов, повышают клиренс эндотоксинов, усиливают эффект бета-лактамных антибиотиков

Иммунозаместительная терапия
Наилучший эффект зарегистрирован при использовании комбинации IgG и IgM – «ПЕНТАГЛОБИН» (категория доказательств А)
Стандартный режим дозирования – 3-5 мл/кг/сутки в течение 3-х дней подряд
Показания: тяжелый сепсис с индексом тяжести по APACHE II – 20-25 баллов

Профилактика тромбоза глубоких вен
Профилактика ТГВ существенно влияет на результаты лечения больных с сепсисом
Препараты выбора для профилактики – низкомолекулярные гепарины (НМГ)

Профилактика образования стресс-язв ЖКТ
Частота возникновения стресс-язв у пациентов в критическом состоянии без профилактики может достигать 50-52%
Летальность при кровотечениях из стресс-язв ЖКТ составляет 64-87%
Профилактика – назначение ингибиторов протонной помпы и раннее начало энтерального питания

Методы экстракорпоральной детоксикации
Метод выбора – гемодиафильтрация. Позволяет элиминировать:
провоспалительные цитокины (ФНО, ИЛ-1,6,8)
анафилотоксины С3а, С5а
креатинфосфокиназу
трансаминазы
циркулирующие иммунные комплексы

Тяжелый сепсис:
Стандарты терапии и снижение смертности
Ранняя адекватная антибактериальная терапия и устранение очага инфекции
При СОЛП/ОРДС снижение объема вентиляции при PEEP до 6 мл/кг (> в контрольной группе 10-15 мл/кг) привело к снижению смертности с 71% до 38%
Внедрение ранней целенаправленной терапии - быстрое, в течение 6 часов с момента развития шока, достижение нормальных значений ЦВД (8-12 см вод. ст.) посредством волемического возмещения, а также > Ht до 30% при анемии и сатурации Hb крови из подключичной вены (ScvO2) более 70% за счет постепенного повышения скорости введения добутамина (до 20 мкг/кг/мин), привело к снижению 28 дневной летальности с 49.2% до 33.3%
Jean-Lous Vincent et all “Reducing mortality in Sepsis: new directions”, Critical Care 2002, 6 (suppl 3):S1-S18 (DOI 10.1186/cc1860