Роль митохондрий в спортивной и восстановительной медицине

Аннотация
Введение
Митохондриально-направленные нутрицевтики
Низкомолекулярные антиоксиданты
Митохондриально-направленный полифенолы
Молекулярный водород
Эрготионеин
Вывод
Содержание

Митохондрии участвуют во многих важных клеточных функциях, от клеточного дыхания и выработки энергии до контроля стрессовых реакций и клеточной гибели. В частности, митохондрия является основным местом для кислородзависимого производства АТФ (Ферни, Каррари и Свитлав, 2004) и наиболее заметным источником внутриклеточных активных форм кислорода (АФК) (Мерфи, 2009). Роль митохондрий в этиологии и прогрессировании многих заболеваний и состояний была подтверждена в прошлом (Галлуцци, Кепп, Троел-Хансен и Кремер, 2012). Расстройства с нарушениями содержания и функции митохондрий включают миопатии, нервно-мышечные и нейродегенеративные заболевания, диабет, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, рак и старение. Изнурительные физические упражнения также могут вызвать митохондриальную дисфункцию, приводящую к неадекватному восстановлению после тренировки, мышечной слабости и усталости (Feng et al., 2011).
Аннотация

Митохондриальная дисфункция в основном характеризуется перепроизводством токсичных АФК, генерируемых митохондриями, ингибированием потребления кислорода митохондриями, снижением способности к выработке энергии и замедленным восстановлением после стресса (Lumini, Magalhães, Oliveira, Ascensão, 2008). Следовательно, нацеливание на митохондрии для смягчения вышеуказанных процессов может способствовать уменьшению тяжести и развитию митохондриальных аномалий различной этиологии.
В частности, стратегии, ориентированные на митохондрии (например, фармакологические, диетологические, медицинские), могут рассматриваться как инновационные подходы к профилактике и лечению митохондриальной дисфункции, вызванной физическими упражнениями, или целенаправленные мероприятия по повышению эффективности физических упражнений. В данном проекте обобщены результаты недавних исследований, касающиеся эффективности нескольких питательных веществ, нацеленных на митохондрии, и подчеркивается их роль в спортивной медицине.

Митохондрии участвуют во многих важных клеточных функциях, от клеточного дыхания и выработки энергии до контроля реакции на стресс и гибели клеток. В частности, митохондрии являются основным центром кислородозависимого производства АТФ и самый известный источник внутриклеточных активных форм кислорода (АФК) (Мерфи,2009). Роль митохондрий в этиологии и развитии многих заболеваний была подтверждены в прошлом (Галлуцци, Кепп, Троел-Хансен и Кремер). Заболевания с нарушениями в митохондриальном составе и функции включают: миопатии, нервно-мышечные и нейродегенеративные заболевания, диабет, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, рак и старение.
Введение

Изнурительные упражнения также могут вызывать митохондриальную дисфункцию, что приводит к неадекватному восстановлению после упражнений, мышечной слабости и усталости. Митохондриальная дисфункция в основном характеризуется перепроизводством генерируемых митохондриями токсичных АФК, ингибированием потребления митохондриями кислорода, снижение способности к выработке энергии и замедленное восстановление после стресса (Lumini,Magalhães, Oliveira, & Ascensão, 2008). Следовательно, нацеливание на митохондрии для смягчения вышеперечисленных процессыов может пособствовать ослаблению тяжести и риска развития митохондриальных аномалий различной этиологии. В частности, митохондриально-направленный стратегии (например, фармакологические, пищевые, медицинские) могут рассматриваться как инновационные подходы к предотвращению и/или лечению митохондриальной дисфункции, вызванной физической нагрузкой, или целенаправленные вмешательства, повышающие эффективность упражнений. В данном исследовании приведены результаты исследований, касающиеся эффективности нескольких пищевых агентов, нацеленных на митохондрии, с акцентом на их роль в спортивной медицине.

Митохондриально-направленные пищевые добавки или нутрицевтики (MTN) - питательные вещества, способные достигать органеллы и оказывающие благоприятное влияние на метаболизм и функции митохондрий. Благодаря тому, что митохондрии играют решающую роль в здоровье и болезни людей (Sivitz, 2010), использование селективных соединений, таких как MTN, - возможная стратегия для предотвращения митохондриальных дисфункций и поддержания внутренних защитных систем митохондрий (Green, Brand, Murphy, 2004). За последние два десятилетия в ряде исследований была оценена польза эффектов различных MTN в моделях заболеваний и клинических испытаниях (Camara, Lesnefsky, Stowe, 2010). Список MTN, изученных при исследованиях клеток, животных и человека, представлены на рисунке 1, где МТN структурированы от довольно простых соединений до сложных полимеров.
Митохондриально-направленные нутрицевтики: общий обзор

Требуется химическая модификация для обеспечения молекулярного транспорта каждого MTN в митохондрии через липидные бислои биологических мембран. Молекулы или соединения небольшого размера конъюгированные с липофильным катионом (таким как трифенилфосфоний),очевидно, лучше проникают через митохондриальную мембрану и достигают митохондриального матрикса . В частности, обнаружено, что конъюгированные MTN (например, MitoQ10, MitoE2) проходят через мембраны и легче накапливаются в митохондриях, чем их нецелевые аналоги, что делает их гораздо более эффективными в защите или управлении митохондриальной дисфункцией (Jin et al., 2014; Murphy & Smith, 2007).
Недавние исследования in vitro и на животных показали, что MTN продемонстрировали терапевтический эффект при кардиометаболических заболеваниях и диабете (Rocha et al., 2014), нейродегенеративных заболеваниях (Jin et al., 2014), воспалении (Plotnikov et al., 2013), раке (Dilip et al.,2013) и старение (Gruber et al., 2013). Факторы, которые способствуют улучшению митохондриальной функции после введения MTN, включали усиленный митохондриальный биогенез и предотвращение фрагментации (Chaturvedi & Beal, 2013), улучшенный антиоксидант защиты и биоэнергетики (Северина и др., 2013), ингибирование клеточного апоптоза(Черняк и др., 2013).

Рисунок 1.

Хотя доклинические исследования выявили быстрое накопление МТN в митохондриях и благоприятные эффекты введения МТN, эффективность и безопасность MTN в клинической среде еще предстоит определить. Пока лишь немногие рандомизированные контролируемые испытания оценили эффекты новых MTN у клинических пациентов. Сноу (2010) и другие исследовали эффекты MitoQ10 (также известного как митохинон), вводимого в течение 12 месяцев пациентам с болезнью Паркинсона в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Авторы сообщили об отсутствии нейропротекторного действия соединения. Другие изучали влияние перорального митохинона на сывороточные аминотрансферазы и уровни РНК вируса гепатита С (ВГС) у пациентов, инфицированных ВГС (Gane et al., 2010).
Введение митохинона значительно снижало уровень аланинтрансаминазы в плазме и аспартатаминотрансферазы у пациентов с хронической инфекцией ВГС, что свидетельствует отом, что митохинон может уменьшать воспаление в печени у этих пациентов. В настоящее время существует только одно клиническое исследование фазы 2B, в котором MitoQ10 и плацебо сравниваются для лечения неалкогольной жировой болезни печени (Day, 2011). Будем надеяться, что исход этого испытания будет многообещающими и привести к большему количеству клинических испытаний с участием новых MTN в будущем, чтобы определить мощность митохондриально-направленных соединений в клинических условиях.

Хотя митохондриально-направленные терапевтические подходы интенсивно исследуются, за последнее десятилетие лишь в нескольких исследованиях изучали новые MTN в контексте «упражнения и спорт». Это довольно удивительно, учитывая, какую роль митохондрии играют во время физических нагрузок. Например, острый эпизод напряженной физической нагрузки вызывает митохондриальную дисфункцию и АФК-опосредованные повреждения, которые могут снижают толерантность к физической нагрузке и ставят под угрозу восстановление (Feng et al., 2011). Поскольку неоптимальное выполнение физических упражнений, несомненно, является проблемой для спортсменов, военнослужащих и медицинских работников, пациентов, возможное применение MTN для профилактики или лечения митохондриальной дисфункции, вызванной физической нагрузкой, может стать новой перспективой для положительного влияния на физическую работоспособность и восстановление. Возможные механизмы действия МТN включают удаление оксидантов, генерируемых органеллой, усиление митохондриальной биоэнергетики и стимуляцию митохондриального биогенеза наряду с ингибированием митохондриального распада (рис. 2).
Митохондриально-направленные нутрицевтики: спорт и физические упражнения

Рисунок 2. Возможные механизмы действия митохондриально-направленных нутрицевтиков (MTN).

После входа в митохондрии MTN имеют несколько молекулярных мишеней внутри органеллы, включая: (а) митохондриальную ДНК (мтДНК) и связанные с мтДНК регуляторы транскрипции, пероксисомы гамма-коактиваторы рецептора, активируемого пролифератором, 1-альфа (PGC-1α) и ситруин 1 (SIT1), регуляторы митохондриального биогенеза и генов, участвующих в энергетическом обмене; (б) различный активный кислородсоединения (АФК), в том числе гидроксильный радикал (•OH-), пероксинитрит (ONOO-), перекись водорода (H2O2) и супероксидный анион (•O2−), побочные продукты кислородного метаболизма со сложной биологической ролью; и несколько регуляторных белков или ферментов, таких как циклическая аденозинмонофосфатфосфодиэстераза (цАМФ-ФДЭ) и цитохром С, соединения, которые могут модулировать клеточную передачу сигналов одновременно разные процессы. MTN могут стимулировать (+) или ингибировать (-) определенные молекулярные мишени внутри митохондрии.

Поскольку ухудшение физической работоспособности и замедленное восстановление после тренировки могут быть связи с перепроизводством митохондриальных АФК (Ascensão et al., 2008), один из подходов к положительному влиянию на работу митохондрий заключается в ориентировании антиоксидантных соединений, в том числе низкомолекулярных антиоксидантов и антиоксидантных ферментов, в частности на митохондрии. Этот высокоспецифичный класс MTN был разработан в прошлом. За 15 лет Мерфи и его коллеги открыли ряд перорально биодоступных соединений, включая MitoQ10, MitoE2 и MitoTEMPOL (Kelso et al., 2001; Murphy, 2001). Несколько инновационных агентов (например, SkQ1, SkQR1, C12TPP, mitoSOD, SS-02, SS-31, XJB-5–131) с сопоставимой химической структурой и механизмами действия были разработаны недавно (Черняк и др., 2012).
Низкомолекулярные антиоксиданты

Экспериментальные данные показывают, что эти соединения накапливаются в митохондриях без явных побочных эффектов (Gruber et al., 2013) и специфически защищают митохондрии от окислительного повреждения в клетках ахиллова сухожилия человека (Лоуз, Уоллес, Мерфи, Вебстер и Галлей, 2009 г.). Юрова (2010) предположила, что лечение SkQ1 может влиять на двигательную активность и толерантность к физической нагрузке у спонтанно гипертонические мыши. Ученые сообщают, что SkQ1 в дозе 5 нмоль/кг снижал горизонтально-двигательную активность в пробе «открытое поле» и повышенную физическую утомляемость. На данный момент ни в одном из известных автору исследований на людях не оценивалось влияние низкомолекулярных MTN на физическую работоспособность и восстановление. Расширение потенциала низкомолекулярных MTN для применения в спортивной медицине станет захватывающей задачей в будущем.

Дэвис, Мерфи, Кармайкл и Дэвис (2009) были первыми, кто подтвердил благотворное влияние кверцетина, направленного на митохондрии, природного полифенольного флавоноида на переносимость физических нагрузок и максимальную выносливость у мышей. Авторы предположили, что кверцетин индуцировал биогенез митохондрий, о чем свидетельствует повышенная экспрессия транскрипционных коактиваторов ситруина 1 (SIRT1) и гамма-коактиватора, активируемого пролифератором пероксисом (PGC-1alpha), а также концентрация мтДНК и цитохрома С в скелетных мышцах. Ниман и др. (2009) сообщили о незначительных изменениях в данных экспрессии мРНК скелетных мышц для трех генов, связанных с митохондриальным биогенезом, у 39 тренированных велосипедистов, получавших 1 г кверцетина в течение 2-недельного приема. В другом исследовании, проведенном группой Нимана (2010), дополнительный кверцетин имел тенденцию увеличивать PGC-1alpha
Митохондриально-направленные полифенолы

и положительно влияет на количество копий мышечной мтДНК и физическую работоспособность у 26 нетренированных мужчин, что свидетельствует об эргогенной активности кверцетина через механизмы, связанные с митохондриями. Благотворное влияние кверцетина на здоровье митохондрий во время физических упражнений было также обнаружено для митохондрий головного мозга и миокарда (Гао и др., 2014; Йошино и др., 2011). Однако не было предоставлено никаких данных о степени поглощения кверцетина органеллой или изменениях содержания митохондрий после вмешательства. В нескольких исследованиях оценивались возможные эффекты повышения производительности другого связанного с митохондриями полифенола ресвератрола, стильбеноида и природного фитоалексина, аналогичного кверцетину. Муразе, Харамизу, Ота и Хасе (2009) сообщили об увеличении потребления кислорода и уровней мРНК в скелетных мышцах ферментов, связанных с функцией митохондрий , у мышей, склонных к ускоренному старению, которых кормили 0,2% ресвератролом, предполагая, что опосредованное кверцетином улучшение функции митохондрий в скелетных мышцах.

Сан и др. (2012) сообщили, что смесь MTN, содержащая ресвератрол, уменьшала повреждение, вызванное изнурительной физической нагрузкой, и митохондриальную дисфункцию у крыс, что приводило к повышению физической работоспособности и восстановлению. По-видимому, ресвератрол может усиливать функцию митохондрий путем активации SIRT1 и PGC-1alpha (Lagouge и др., 2006) путем нейтрализации токсичных внутримитохондриальных АФК (Хунг, Чен, Хуан, Ли и Су, 2000; Джексон, Райан и Всегда, 2011) и ингибирование фосфодиэстераз цАМФ (Парк и др., 2012). Однако физиологические эффекты ресвератрола на физическую работоспособность у людей менее ясны. Лауфаймер, Перри, Бентон, Маллиарас и Маффулли (2014) не сообщили об отсутствии различий в воспалительных реакциях и отсроченном начале болезненности мышц между ресвератролом и плацебо после марафонского забега. Однако нет традиционных показателей эффективности физических упражнений (например, реакция на частоту сердечных сокращений, метаболические результаты).

Полезные эффекты молекулярного водорода (H2) в области спортивной медицины были описаны в нескольких недавних исследованиях (Ostojic, 2015). Перорально вводимый водород, по-видимому, улучшает щелочность артериальной крови на исходном уровне и после максимальной беговой нагрузки у здоровых мужчин, причем эффекты объясняются буферными свойствами H2, направленными на митохондрии (Ostojic, 2012). Кроме того, богатая водородом вода замедляла мышечную усталость и предотвращала повышение уровня лактата в крови во время тяжелых физических нагрузок у футболистов (Аоки, Накао, Адачи, Мацуи и Миякава, 2012) и ускоренное восстановление после травмы мягких тканей у спортсменов (Остоич, Вукоманович, Каллея-Гонсалес и Хоффман, 2014). Похоже, что H2 может быстро достигать митохондрий из-за его небольшого размера и превосходной проницаемости (Ohta, 2014), однако ни одно исследование, известное автору, не предоставило доказательств поглощения водорода митохондриями после вмешательства. Можно выдвинуть гипотезу, что H2 может также индуцировать митохондриальный биогенез посредством усиления регуляции гена PGC-1alpha (Оно, Ито, Итихара и Ито, 2012). Никаких экспериментальных данных, подтверждающих эту теорию, нет.
Молекулярный водород

Эрготионеин - это природный тиол, который проникает в митохондрии (Грубер и др., 2013). Реакции, связанные с биохимией тиола, по-видимому, играют решающую роль в усталости скелетных мышц (Sen & Packer, 2000), предполагая возможную роль дополнительного эрготионеина в балансировании функции митохондрий во время и после тренировки. Феррейра, Кэмпбелл и Рид (2011) проверили гипотезу о том, что эрготионеин задерживает усталость скелетных мышц в пучках волокон диафрагмы мыши. Авторы не сообщали о благотворном влиянии эрготионеина на скорость сокращения или расслабления мышц во время испытания на усталость. Напротив , Земброн-Лакни, Гаевский, Начк и Сятковский (2013) недавно сообщили о благотворном влиянии экстракта эрготионеина на метаболические реакции во время восстановления у здоровых мужчин, подвергшихся повреждению скелетных мышц, вызванному физической нагрузкой, вероятно, за счет регулирования концентрации оксида азота и окислительно-восстановительного статуса тиола. Необходимы дополнительные исследования для разработки четкого понимания основных молекулярных механизмов, ответственных за действие эрготионеина, которые могут способствовать улучшению восстановления и производительности.
Эрготионеин

Различные соединения, специально предназначенные для митохондрий, можно рассматривать как новый подход к уменьшению митохондриального дисбаланса в здоровье и болезнях. Однако на данный момент имеется мало данных, которые могли бы четко подтвердить использование MTN в качестве агентов, повышающих производительность. На сегодняшний день большинство исследований вмешательства, связанных с физическими упражнениями, на людях были сосредоточены на традиционных MTN (например, ресвератрол, кверцетин), в то время как в исследованиях не оценивались физиологические эффекты инновационных низкомолекулярных MTN (например, MitoQ10, MITOE2), которые специально разработаны для воздействия на митохондрии. Похоже, что эти агенты обладают антиоксидантными эффектами на молекулярном уровне и могут стимулировать биогенез митохондрий и биоэнергетику органелл, причем оба процесса , как известно, положительно влияют на эффективность физических упражнений.
Вывод

Растет интерес к предоставлению большего количества научно обоснованных данных об эффективности и безопасности новых MTNs для воздействия на восстановление после физических нагрузок, а также к разработке передовых формул MTNs, применимых к спортивной медицине.
Конечный MTN должен быстро накапливаться в органелле в терапевтической концентрации, с четко установленным молекулярным механизмом действия и благоприятной фармакокинетикой и фармакодинамикой; иметь приемлемый профиль побочных эффектов, экономическую эффективность и широкий спектр активности; и легко вводиться несколькими путями, с его эффективностью, соответствующей лабораторным условиям.