Депрессии.Эволюция антидепрессантов.

Содержание
Депрессии
Антидепрессанты
Исследования
Милнаципран (Иксел®)

PET –normal brain
©Mayo Foundation for Medical Education & Research ( 2007 )

НОРМА
ДЕПРЕССИЯ
Иксел ®
Милнацепран

Распространенность депрессии
В популяции - 5-6%
У 10 % депрессия в какой либо период жизни
2 место по инвалидизации в 2020 году – прогноз ВОЗ
Иксел ®
Милнацепран

Депрессии при неврологических заболеваниях
Эпилепсия – 20-50%
Постинсультная депрессия – 30-50%
Дисциркуляторная энцефалопатия – 60%
Болезнь Альцгеймера – 30-50%
Иксел ®
Милнацепран

Депрессивные синдромы
Большое депрессивное расстройство
Дистимия (малое депрессивное расстройство)
Биполярное расстройство
Циклотимия
Иксел ®
Милнацепран

Классификация
Реактивная «вторичная» депрессия
– 60 %
Эндогенная депрессия
– около 25 %
Депрессия в рамках биполярного расстройства – 10 – 15 %
Иксел ®
Милнацепран

Суициды:
60% всех суицидов –
больные депрессией
13% частота суицидов среди больных депрессией
Иксел ®
Милнацепран

68 % пациентов с депрессией имеют соматические жалобы:
Головные боли
Слабость
Боль в спине
Запор

150 пациентов с депрессией при поступлении в стационар Франции (Symptom Check List, SCL-90R)
Corruble E. & Guelfi J.D. Pain complaints in depressed inpatients. Psychopathology. 2000;33(6):307-309
8 %
Нет боли
16% жалоба на боль одной локализации
76% жалоба на боли различной локализации
92%
боль
Наиболее часто встречающиеся симптомы:
Женщины
головная боль, боль в груди
Мужчины
миалгия, онемение
Симптомы боли характерны для пациентов с депрессией

Тревога
Тревога + панические атаки 65 %
Depression, Anxiety co-symptom (Symptom Check List, SCL-90R)
E MUNCH Fear
Иксел ®
Милнацепран

Эволюция Антидепрессантов
(1951 -2008)

Эволюция антидепрессантов
Иксел ®
Милнацепран

Briley M. Understanding antidepressants. London : Martin Dunitz 2002.
Иксел ®
Милнацепран

ВЕНЛАФАКСИН (Эфексор®)
ДУЛОКСЕТИН (Симбалта®)
МИЛАНЦИПРАН (Иксел ®)

СИОЗСН
Stahl S.M. et al. SNRIs: Their Pharmacology, Clinical Efficacy, and Tolerability in Comparison with Other Classes of Antidepressants.
CNS Spectrum. 2005;10(9):732-747.
Иксел ®
Милнацепран

МИЛНАЦИПРАН
Данные доказательной медицины

ВЕНЛАФАКСИН (Эфексор®)
ДУЛОКСЕТИН (Симбалта®)
МИЛАНЦИПРАН (Иксел ®)
Иксел ®
Милнацепран

Сила действия и селективность
Сила действия указывает дозу, которую необходимо принимать
Высокая сила действия = 1mg/kg
Низкая сила действия = 10 mg/kg
Селективность – характеристика препарата вне зависимости от дозы
Селективность 1:1
Селективность 10:1
Селективность 30:1
Иксел ®
Милнацепран

Соотношение блокирования
5-HT / NA
Stahl S.M. et al. SNRIs: Their Pharmacology, Clinical Efficacy, and Tolerability in Comparison with Other Classes of Antidepressants.
CNS Spectrum. 2005;10(9):732-747.
Deecher DC et al, Desvenlafaxine Succinate: A New Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor JPET 2006; 318:657–665
Иксел ®
Милнацепран

Венлафаксин ≠ Милнаципран
Stahl S.M. SNRIs: their Pharmacology, Clinical Efficacy, and Tolerability in Comparison with Other Classes of Antidepressants. CNS Spectrums. 2005;10(9):732-747.
СИОЗСН только в высоких дозах (> 150-200 мг/сут)
Требуется титрование дозы
В дозах, свойства СИОЗСН переносится хуже
СИОЗСН во всех дозах
Нет необходимости титровать дозу
Ингибирует обратный захват 5-HT = NA
Иксел ®
Милнацепран

Милнаципран
Сбалансированное ингибирование обратного захвата 5-HT и NA в любых дозах
Отсутствие взаимодействия с рецепторами ответственными за развитие побочных эффектов
Хорошая абсорбция и отсутствие активных метаболитов
Stahl S.M. et al. SNRIs: Their Pharmacology, Clinical Efficacy, and Tolerability in Comparison with Other Classes of Antidepressants.
CNS Spectrum. 2005;10(9):732-747.
Иксел ®
Милнацепран

Милнаципран
Клинические исследования

Van Amerongen A.P. et al. A randomised, double-blind comparison of milnacipran and imipramine in the treatment of depression. J. Affect. Disord. 2002;72(1):21-31.
81.1%
76.8%
83.2%
71.4%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
% Ответивших на терапию
(PP анализ)
HDRS
MADRS
Милнаципран 50 мг 2 р/сут
(n=53)
Имипрамин 75 мг 2 р/сут
(n=56)
Ответ на терапию уменьшение балла по сравнению с исходным ≥ 50%
Сравнение с Имипрамином у пациентов с депрессией
Иксел ®
Милнацепран

Милнаципран # СИОЗС
Мета-анализ двойных слепых исследований умеренной/тяжелой депрессии
Lopez-Ibor J. et al. Milnacipran and selective serotonin reuptake inhibitors in major depression. Int. Clin. Psychopharmacol. 1996;11(Suppl 4):S41-S46.
* p<0.01
Милнаципран 50мг 2 раза (n=150)
СИЗС ( n=156): Флуоксетин 20 мг 1 раз
IXEL
FLU
64%
50%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
% ответивших на терапию
*
Ответ на терапию при уменьшении балла по шкале HDRS по сравнению с исходным на ≥ 50%
Иксел ®
Милнацепран

Милнаципран: Лучшая эффективность при умеренной и тяжелой депрессии
При «умеренной» или «тяжелой» депрессии достоверно больше ответивших на лечение ( p<0.0001)
И больше ремиссий ( p<0.0001) чем при «легкой»
0
20
40
60
80
% пациентов
легкая
умеренная
тяжелая
Все пациенты
Ответили на терапию
Ремиссия после 6 недель
Sugawara Y. et al. Response Rate Obtained Using Milnacipran Depending on the Severity of Depression in the Treatment of Major Depressive Patients. Clin. Neuropharmacol. 2006;29(1):6-9.
72%
Иксел ®
Милнацепран

Okumura K., Furukawa T.A. Clin. Drug Invest. Biol. Psychiatry. 2006;26(3):135-42.
31.7%
31.7%
63.4%
0
10
20
30
40
50
60
70
Ремиссия : HDRS ≤ 7
Отсутствие обострения или рецидива в течение 1 года у пациентов в состоянии ремиссии
Безопасность и переносимость: отсутствие побочных
Ремиссия на 100 мг
Ремиссия
на 150 мг
Общая ремиссия
% от общего числа пациентов
Долгосрочная терапия Милнаципраном: Опыт Японии

Montgomery S.A. Evidence-based prescribing of antidepressants. Int. J. Psych. Clin. Pract. 2003;7(Suppl. 1): 9-14.
Эффективность милнаципрана в устранении боли
Дегенеративный спондилез с депрессией
уменьшаются симптомы боли (Tanikawa, 2002)
Глоссалгия с депрессией значительное
уменьшение боли и депрессии (Toyofuku, 2002)
Соматоформные расстройства уменьшение
боли и депрессии (Yamada, 2003)
Диабетическая невропатия, фибромиальгия
– снижение боли (Yamada, 2004)
Иксел ®
Милнацепран

Tsukamoto et al., 2001
Иксел обладает высокой эффективностью при Г ТР
156

0%
100%
200%
300%
400%
500%
1
AUC (% of Baseline)
Милнаципран: Сбалансированный механизм действия
Puozzo C. et al. Pharmacology and pharmacokinetics of milnacipran. Int. Clin. Psychopharmacol. 2002;17(Suppl 1):S25-S35.
Серотонин
Норадреналин
Милнаципран мг/кг
*
*
* p<0.05
По сравнению с плацебо
Vehicle 10 40 Vehicle 10 40
Микро диализные исследования на морских свинках
AUC: площадь под кривой

Венлафаксин
Puozzo C. et al. Pharmacology and pharmacokinetics of milnacipran. Int. Clin. Psychopharmacol. 2002;17(Suppl 1):S25-S35.
Серотонин
Норадреналин
*
*
*
Vehicule 10 40 160 Vehicule 10 40 160
0%
200%
600%
1000%
1400%
1
AUC (% of Baseline)
AUC: площадь под кривой
Венлафаксин мг/кг
* p<0.05
По сравнению с плацебо

Montgomery S.A. The place of milnacipran in clinical practice. Int. Clin. Psychopharmacol. 2003;18(Suppl 1):S1-S9.
Милнаципран :
меньше завершенных суицидов и попыток
0
5
10
15
20
25
Плацебо
ТЦА
СИОЗС
Милнаципран
Суициды и попытки на 100 пациентов

Передозировка Антидепрессантов
ТЦА - Частые летальные исходы более 5 суточных доз
Венлафаксин
Менее опасен чем ТЦА, потенциальный риск
СИОЗС
Нет летальных исходов 30 суточных доз
Милнаципран
Нет летальных исходов при 30 суточных доз
Дулоксетин - Недостаточно опыта
Stahl S.M. et al. SNRIs: Their Pharmacology, Clinical Efficacy, and Tolerability in Comparison with Other Classes of Antidepressants.
CNS Spectrum. 2005;10(9):732-747.

Сравнительная эффективность Милнаципрана и Дулоксетина по сравнению с СИОЗС
Lopez-Ibor J. et al. Milnacipran and selective serotonin reuptake inhibitors in major depression. Int. Clin. Psychopharmacol. 1996;11(Suppl 4):S41-S46.
Thase et al. Efficacy of duloxetine and selective serotonin reuptake inhibitors: comparisons as assessed by remission rates in patients with major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol. 2007 27:672-6.
0
10
20
30
40
50
% ремиссии
Мета-анализ
милнаципран
Милн vs СИОЗС
Dulox vs СИОЗС
Ремиссия:
балл по шкале HDRS ≤7 в конечной точке

Милнаципран # Дулоксетин
Меньше побочных эффектов
Stahl S.M. SNRIs: their Pharmacology, Clinical Efficacy, and Tolerability in Comparison with Other Classes of Antidepressants. CNS Spectrums. 2005;10(9):732-747.
Головокружение
Сухость во рту

Дулоксетин
Сердечно-сосудистая переносимость
Вызывает значительное, дозозависимое повышение АД в дозе более 40 мг/сут.
«АД» должно измеряться до начала терапии и периодически в период лечения
FDA product information 2005

(1) Guelfi J.D. et al. A double-blind comparison of the efficacy and safety of milnacipran and fluoxetine in depressed inpatients. Int. Clin. Psychopharmacol. 1998;13:121-128. (2) Puech A. et al. Milnacipran, a new serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor: an overview of its antidepressant activity and clinical tolerability. Int. Clin. Psychopharmacol. 1997;12:99-108.
Милнаципран
Обзор более 4000 пациентов (все дозы)
Среднее увеличение АД менее чем на 1 мм рт (нет необходимости контроля АД)
Тахикардия (ЧСС > 100 уд/мин)
- 100 мг/сут 3%
- 200 мг/сут 6%

Милнаципран :
безопасный СИОЗСН
Stahl S.M. et al. 2005, Preskorn S.H. 2004, and Cardona X. 2000

Заключение
Депрессивные расстройства гетерогенны и часто резистентны к терапии
Продолжаются поиски новых более эффективных и безопасных антидепрессантов.
Милнаципран (Иксел®) препарат с сбалансированным уникальным нейрональным механизмом находит свое достойное место в клинической практике