ГИПЕРЛИПИДЕМИЯ

Основные липиды и липопротеиды
Липиды плазмы:
холестерин
триглицериды
фосфолипиды
жирные кислоты

Холестерин
Холестерин - компонент всех клеточных мембран, необходим для синтеза стероидных и половых гормонов и образования желчных кислот.
Входит в состав нервной ткани и всех клеточных мембран организма (в составе клеточных мембран холестерин находится в свободном состоянии).
Холестерин синтезируется в печени и дистальной части тонкой кишки.
В плазме, клетках коры надпочечников, атеросклеротических бляшках холестерин находится в виде эфира (ХС+ЖК).
свободный
этерифицированный

ацетил CoA
ГМГ-КoA
мевалоновая кислота
мевалонат пирофосфат
изопентил пирофосфат
геранил пирофосфат
фарнезил пирофосфат
сквален
холестерин
долихолы
Убихиноны
(антиоксидант)
ГМГ-КoA синтаза
ГMГ-КoA редуктаза
Сквален синтаза
Синтез холестерина
3 Гидрокси –
3 Метил –
глютарил
Коэнзим А
СТАТИНЫ

Триглицериды
Триглицериды - эфиры жирных кислот и спирта глицерина, которые входят в состав различных липопротеинов, но преобладают в хиломикронах и ЛПОНП.
Синтезируются в печени, жировой ткани, тонкой кишке. Поступают в лимфатические сосуды в форме хиломикрон, затем через грудной лимфатический проток - в кровоток.
После приема жирной пищи повышается уровень триглицеридов. Нормализация уровня наступает через 12 часов.
Уровень натощак - истинный уровень триглицеридов.
Повышение уровня триглицеридов связано с повышением риска СС осложнений.
Нормальный уровень триглицеридов <200мг/дл
(2.3 ммоль/л)
Очень высокий уровень триглицеридов (>1000мг/дл,
11.3 ммоль/л) повышает риск развития панкреатита.

Жирные кислоты
Синтезируются в организме из продуктов распада углеводов и поступают с пищей.
ЖК этерифицируют ХС и глицерин.
Насыщенные ЖК в жирах животного происхождения
ненасыщенные ЖК (МНЖК и ПНЖК) в растительных маслах и рыбьем жире.
В плазме крови ЖК в этерифицированном состоянии находятся в ТГ, эфирах ХС и ФЛ и транспортируются липопротеидами. В неэтерифицированном виде ЖК переносятся в комплексе с альбумином.
мононенасыщенные
полиненасыщенные
насыщенные
олеиновая
линолевая
арахидоновая
эйкозапентаеновая
докозагексаеновая
пальмитиновая
Степень насыщенности зависит от числа двойных связей в составе ЖК

Фосфолипиды
Являются структурным компонентом клеточной стенки.
Липопротеиды:
Апобелки (Апо АII, Апо АIV, Апо CII),
Апо Lp, Апо E, Апо В-100)
ХС
ТГ
ФЛ
Все липиды транспортируются в плазме в виде липопротеидов

Ядро:
Свободный холестерин
Ядро:
Фосфолипиды
Ядро:
Триглицериды
Ядро:
Эстерифицированный
холестерин
Оболочка:
Аполипопротеины, осуществляют связь с рецепторами клеток
Структура липопротеидов

Основные липопротеины:
Хиломикроны
ЛПОНП
ЛПП
ЛПНП - атерогенные ЛП
ЛПВП - антиатерогенные ЛП

Основные типы липопротеидов
Хиломикроны
Основная функция - перенос пищевых триглицеридов из кишечника в кровяное русло. Через 12 ч. голода не обнаруживаются.
ЛПОНП (липопротеиды очень низкой плотности)
Также преимущественно для переноса триглицеридов
ЛПНП (липопротеиды низкой плотности)
Перенос холестерина в клетку
ЛПВП (липопротеиды высокой плотности)
Ведущая роль в обратном транспорте холестерина – из клетки (из сосудистой стенки и макрофагов в печень)

Эстерифицированный холестерин – липопротеиды низкой плотности (ХС ЛПНП)
Основная мишень для гиполипидемической терапии
Доказана корреляция его повышения с атеросклерозом и другими СС заболеваниями
-повышение на 10% приводит к повышению СС риска на 20%

ХС – ЛПВП обладает защитными свойствами, снижая риск развития атеросклероза и коронарной болезни сердца
Чем ниже уровень ХС-ЛПВП, тем выше риск развития атеросклероза и коронарной болезни сердца
Низкий уровень (<35мг/дл, 0.9ммоль/л) повышает риск
Уровень ХС-ЛПВП обычно снижается при повышении уровня триглицеридов
Уровень ХС-ЛПВП обычно снижается у курящих, больных с ожирением и физически неактивных больных
Эстерифицированный холестерин – липопротеиды высокой плотности (ХС ЛПВП)

Поражение почек при гиперлипидемии
Повреждение капилляров клубочков и отложение липидов в мезангии
Мезангиальные клетки связывают и окисляют ЛПНП (перекисное окисление)
Стимуляция пролиферации мезангия
Развитие гломерулосклероза
Липопротеины осаждаясь в канальцах вызывают повреждение и склероз интерстиция → развитие ХПН.
Гиперлипидемия
Наибольшее повреждающее действие на клу-бочки оказывает
уровень общего холестерина сы-воротки.
↑ОХС, ↑протеинурия,
↑количество склерозирован-ных клубочков.

Окисленные липопротеиды вызывают:
инфильтрацию мезангия моноцитами и макрофагами, которые продуцируют цитокины и ростовые факторы,
стимулируют синтез мезангиального матрикса и вещества базальной мембраны клубочков.
Уменьшается продукция защитных протеогликанов и коллагенолитических ферментов, регулирующих образование мезангиального матрикса, ослабляются фагоцитарные свойства мезангиоцитов → увеличение в мезангии макромолекул.
Выработку цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α, ТРФ-β (трансформирующий ростовой фактор)) → повреждение клубочка.

Гиперхолестеринемия
Приводит к:
Увеличению внутриклубочкового давления (окклюзия капилляров клубочков липидными депозитами, пенистыми клетками уменьшает клубочковую фильтрацию, что ведет к повы-шению как системного давления, так и внутриклубочкового в интактных нефронах → гломерулосклероз).

При гломерулосклерозе липидные включения обнаруживают в мезангии мезангиальных клетках, подоцитах, макрофагах, инфильтрирующих мезангий.
Мезангиальные клетки имеют рецепторы к ЛПНП, захватывают и накапливают ЛПНП в соответствии с потребностями клеток в холестерине, который используется для синтеза мембран пролиферирующих клеток.
При накоплении липидных включений клетка приобретает вид «пенистой».
Интерстициальные пенистые клетки образуются путем захвата фильтрующихся липидов эпителиальными клетками канальцев с проникновением их в интерстиций.
Липопротеиды, отложившиеся в базальной мембране клеток, связывают отрицательно заряженные глюкозоаминогликаны и нейтрализуют отрицательный заряд ГБМ, повышая ее проницаемость для белков.

Патогенез нефротической гиперлипидемии
1.Теория гипоальбуминемии: Гипоальбуминемия онкотического давления и вязкости плазмы стимуляция синтеза в печени белка и липопротеинов при НС белок теря-ется с мочой, а гиперлипопротеинемия сохраняется.
2.Протеинурия ↑ синтеза липопротеинов.

Гиперлипидемия при нефротическом синдроме
Повышение печеночной продукции ХС;
Снижение катаболизма ЛПНП (снижение активности ЛПНП рецепторов);
Выведение с мочой ЛПВП (т. к. низкомолекулярные). Изменение субфракций ЛПВП (↓ ЛПВП2, ↑ЛПВП3, апоС1 и апоС2).
ОХС ↑ > 9,0 ммоль/л
ТГ ↑ 2,0-2,7 ммоль/л (по мере прогрессирования НС)
ЛПВП чаще нормальное или ↓
↑ ЛПНП и ЛПОНП (по мере прогрессирования НС)
ГЛ у больных с различными нефропатиями ускоряет прогрессирование ПН (зависит от уровня ОХС, ТГ, ЛПОНП, апо-В и ЛПВП).
реже

Патогенез нефротической гиперлипидемии
3. Гиперлипидемическое действие иммунодепрессантов (циклоспорин А, такролимус).
механизм: нарушение контроля печенью обмена ЛПНП, нарушение синтеза желчных кислот или захват рецепторов низкой плотности циклоспорином.
Гиперлипидемическое действие ГКС - сведения разноречивые.

«Почечная» выживаемость у больных ХГН при наличии гиперхолестеринемии
(через 6 -12 месяцев персистирования НС)
ОХС в дебюте НС более 300 мг/дл достоверно связан с развитием ХПН;
Увеличение ОХС до 300 мг/дл повышает риск ССО в 4 раза.
Гиперхолестеринемия при НС в течение 6 мес. снижает 5- летнюю «почечную» выживаемость
с 97 до 60 %
Гиперхолестеринемия при НС в течение 12 мес. снижает 5-летнюю «почечную» выживаемость
с 90 до 62 %.

Гиперлипидемия при сахарном диабете
Гипергликемия
Гликозилированные ЛПНП
Вследствие замедленного метаболизма гликозилированные ЛПНП подвержены окислению
Окисленные ЛПНП → связываются мезангиальными клетками →…... → диабетическая нефропатия.
Характеризуется повышением ТГ
и снижением концентрации ЛПВП

Развитие атеросклеротической бляшки - «ответ на повреждение»
Повреждение эндотелия
ЛПНП
Моноцит, обогащенный липидами
Пенистая клетка, обогащенная липидами
Макрофаг
Окисленные ЛПНП
Пролиферация и миграция гладкомышечных клеток
Повреждающее действие
Гибель эндотелиальных клеток, воспаление,
Жировые полоски и бляшки

Норма
Липидная
полоса
Фиброзная
бляшка
Окклю-зирующая
бляшка
Разрыв
бляшки/
Изъязвление &
тромбоз
ИМ
Инсульт
Заболевания периферических артерий
Коронарная
смерть
Возраст
Нестабильная
стенокардия
Атеросклероз: прогрессирующий процесс
Courtesy of P Ganz.
Процесс повреждения мезангиальных клеток
аналогичен таковому при атеросклерозе (пролиферация и разрастание соединительно-тканных структур и накопление липидных депозитов).

Классификация гиперлипидемий по причинам развития
Обструктивные заболевания печени
Семейная
гиперхолестеринемия
Семейная комбинированная гиперлипидемия
Нефротический синдром
Сахарный диабет
Гипотиреоз

Лечение почечной гиперлипидемии
Диета
Коррекция веса
50 + (рост - 150) х 0,75 + (возраст - 21)/ 4
50 + (рост - 150) х 0,32 + (возраст - 21)/ 5
разница между фактическим и расчетным = избыточная масса тела
Физическая активность
Прекращение курения

Лечение почечной гиперлипидемии
Медикаментозное лечение:
статины - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин, аторвастатин),
секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы - холестирамин, колестипол;
энтеросорбенты ХС;
препараты усиливающие метаболизм ТГ (активация липопротеидлипаз плазмы и печени; ферментов, регулирую-щих гидролиз ХМ, ЛОНП, повышение концентрации ЛПВП, вследствие синтеза апо АI и АII) - фибраты (клофибрат, безафибрат, фенофибрат).
препараты никотиновой кислоты снижают выработку ЛПНП и ЛПОНП (никофураноза, аципинокс, эндурацин);
Препараты на основе ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (рыбий жир, эйконол, полиен, омакор).
Экстракорпоральное удаление ЛПНП (при неэффективности вышеуказанного).
+ Пробукол - антиоксидант.

Европейские Рекомендации
Индекс атерогенности (ОХС-ХСЛПВП/ХС ЛПВП)
- менее 4 ммол/л
Целевые уровни липидов

* NCEP – U.S. National Educational Program
Американские Рекомендации
Целевые уровни липидов

Статины: механизм действия
ГМГ-КоА редуктаза регулирует скорость синтеза ХС
Статины подавляют активность ГМГ-КоА редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазы)
Снижается пул ХС в клетках печени
Увеличивается экспрессия рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов и во внепеченочных тканях
Стимулируется захват ЛПНП и ЛПОНП рецепторами
Снижается уровень ХС, ХС ЛПНП, ТГ, повышается уровень ХС ЛПВП

Эффекты статинов
Гиполипидемические свойства
ХС ЛПНП ↓ 20-60% ХС ЛПВП ↓ до 15% ТГ ↓ до 20%
Стабилизация атеросклеротических бляшек
Уменьшение липидного ядра
Уменьшение числа воспалительных элементов бляшки
Улучшение эндотелиальной функции (сосудорасширяющий и антиаритмический эффекты).
Подавление клеточных реакций воспаления, снижение наклонности к тромбообразованию.
Антипролиферативный
Регресс гипертрофии ЛЖ
Иммунодепрессивный
Снижение насыщения желчи ХС.
Плеотропные эффекты

Статины
Снижают уровень липидов в крови;
Уменьшают накопление липидов в почечной ткани
угнетают пролиферацию мезангиальных клеток и развитие гломерулосклероза.

Классификация статинов
Естественные и синтетические статины.
Естественные статины – ловастатин, правастатин, полусинтетический симвастатин - получают путем ферментации грибков. «Естественные» статины в своей структуре имеют лактоновое кольцо, которое при катаболизме этих препаратов в печень гидролизуется с образованием активной формы препарата.
Синтетические статины - статины, полученные синтетическим путем – флувастатин, аторвастатин, и розувастатин.
Синтетические (искусственные) статины поступают в организм уже в активной форме в виде натриевой (флувастатин) или кальциевой соли ( аторвастатин и розувастатин) и обладают повышенной ингибирующей активностью в отношении ГМГ-Ко-А редуктазы, ключевого фермента биосинтеза холестерина у человека.

Основные завершенные долгосрочные исследования с применением статинов
4S1
LIPID2
CARE3
WOSCOPS4
AFCAPS/TexCAPS5
ИБС/высокий уровень холестерина, симвастатин 20 мг 1 раз/день (-34% ОИМ)
ИБС/средний и высокий уровень холестерина, правастатин 40 мг 1 раз в день (-29% ОИМ)
ИБС/средний уровень холестерина, правастатин 40 мг 1 раз (-23% ОИМ)
Нет ИМ/высокий уровень холестерина, правастатин 40 мг 1 раз в день (-31% ОИМ)
Нет ИБС/средний уровень холестерина, ловастатин 40 мг 1 раз в день (-40% ОИМ)
Вторичная
профилактика
Первичная профилактика
Увеличение
риска

Фармакокинетика статинов
*Период полувыведения субстанций и активных метаболитов.
CRESTOR (Rosuvastatin calcium) Prescribing Information. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2003. Atorvastatin Prescribing Information 2002, Pfizer Inc, NY, NY; Simvastatin Prescribing Information, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ; Pravastatin Prescribing Information 2003, Bristol-Meyers Squibb Company, Princeton, NJ.

Дозы
Изменение уровня ХС ЛПВП при 6 недельном приеме Крестора, аторвастатина, симвастатина и правастатина
Повышение уровня ХС ЛПВП при применении статинов во всем диапазоне доз
Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160
* p<0.002 розувастатин 10 мг vs правастатин 10 мг † p<0.002 розувастатин 20 мг vs аторвастатин 20, 40 и 80 мг; симвастатин 40 мг; правастатин 20 и 40 мг # p<0.002 Крестор 40 мг vs аторвастатин 40 и 80 мг; симвастатин 40 мг; и правастатин 40 мг

Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160
20 мг
40 мг
Дозы
10 мг
-10%
-20%
-30%
-40%
-50%
-60%
Изменение уровня ХС ЛПНП при 6 недельном приеме Крестора, аторвастатина, симвастатина и правастатина
Среднее изменение уровня ХС ЛПНП (%)
Снижение уровня ХС ЛПНП при применении статинов во всем диапазоне доз
0%
80 мг
*p<0.002 vs аторвастатин 10 мг; симвастатин 10, 20, 40 мг; правастатин 10, 20, 40 мг
†p<0.002 vs аторвастатин 20, 40 мг; симвастатин 20, 40, 80 мг; правастатин 20, 40 мг
‡p<0.002 vs аторвастатин 40 мг; симвастатин 40, 80 мг; правастатин 40 мг
†
‡

Прекращение лечения из-за нежелательных эффектов
Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K
Процент пациентов, прекративших лечение
из-за побочных эффектов
0
2
4
6
8
Розувастатин
Симвастатин
Правастатин
Пациенты, (%)
1
3
5
7
2.9%
2.5%
2.5%
(n=3074)
(n=1457)
(n=1278)
3.2%
Аторвастатин
(n=2899)
10–40 мг
10–80 мг
10–80 мг
10–40 мг