Общие вопросы антибактериальной терапии

Нужно ли одновременно с антибиотиками назначать:
Пробиотики
Гепатопротекторы
Антигистаминные препараты
Противогрибковые препараты

Участники инфекционного процесса
вирулентность
МИКРОБ ПАЦИЕНТ
неспецифический и
специфический иммунитет
резистентность выведение
токсичность
подавление
жизнедеятельности
АНТИБИОТИК

Бактериальные инфекции (1)
Это одна из ведущих причин смерти в странах с различным уровнем экономического развития
Победа над одними инфекционными заболеваниями (оспа, чума) сопровождается появлением новых болезней (ВИЧ, вирусы гепатита С, Д и Е, прионы)

Бактериальные инфекции (2)
Установлена этиологическая роль микробных агентов у «неинфекционных» заболеваний (язвенная болезнь желудка – Helicobacter pylory, саркома Капоши – герпес-вирус 8 типа и др.)
Глобальный рост резистентности микроорганизмов к антимикробным средствам – следствие широкого и часто нерационального использования антимикробных средств

Антибиотикорезистентность
- способность микроорганизмов сохранять жизнедеятельность на фоне применения терапевтических доз антибактериальных препаратов

Антибиотикорезистентность
ПРИРОДНАЯ
Отсутствие у микроорганизма мишени для действия препарата
Является видовым признаком, используется для идентификации
ПРИОБРЕТЕННАЯ
Появление в пределах вида микроорганизмов субпопуляции с существенно более высоким значением для них МПК антибиотика
Всегда связана с каким нибудь биохимическим механизмом

Источники развития резистентности
Микробная клетка делится каждые 20 минут
За 10 часов одна бактерия дает 1 000 000 потомков
Мутации в любом гене возникают у одной клетки из 10 000 000
Мутантные клетки подвергаются селекции при применении антибиотиков
Селекция резистентных штаммов может быть причиной клинической неэффективности терапии

Селекция дерепрессированных мутантов
.
терапия
Резистентный штамм
Чувствительный штамм

Факторы, способствующие росту антибиотикорезистентности
Использование антибиотиков в сельском хозяйстве в качестве кормовых добавок
Использование антибактериальных средств в быту (мыло, зубная паста с триклозаном, моющие средства с антисептиками)
Безрецептурный отпуск антибиотиков (проблема ципрофлоксацина)
Нерациональная антибактериальная терапия (назначение антибиотиков при ОРВИ и др.)

История развития резистентности стафилококков
1885- открытие стафилококков
1941- бензилпенициллин
1945- бета- лактамазы
(пенициллиназы)
1960 – оксациллин, метициллин
1961-MRSA
ванкомицин
2003 -VRSA
линезолид
? ? ? ? ?

Модификация мишени – MRSA
(ORSA)
Все β- лактамные антибиотики не эффективны (в том числе карбапенемы)
Макролиды, линкозамиды, тетрациклины, аминогликозиды – высокая частота ассоциированной устойчивости
Эффективны:
ванкомицин, линезолид (100%)
Рифампицин, фузидин (95%)
Ко-тримоксазол, ципрофлоксацин (50-75%)

Основной путь передачи MRSA- контактный
Мытье рук
Изоляция пациентов
Обработка фонендоскопов
Проблема сотовых телефонов…..
Украшения на руках, накладные ногти…..

Носительство MRSA среди медицинского персонала

Санация носителей MRSA
Бактробан – интраназальная мазь
Хроническое носительство – санация членов семьи, включая домашних животных
Носительство MRSA повышает риск развития аутоимунных заболеваний
Источники внебольничных MRSA?

Основные механизмы резистентности

Локализация генетических детерминант резистентности
На плазмидах
- характерно быстрое межвидовое и внутривидовое распространение
На хромосоме
- характерно распространение резистентности по клональному типу

Механизмы резистентности к
бета-лактамным антибиотикам
Продукция бета - лактамаз
Нарушение
проницаемости
в клетку
Модификация
мишени

Наиболее распространенные
бета- лактамазы и их свойства

Распространенность БЛРС среди Enterobacteriaceae
* S.K. Bouchillon et al., Int J Antimicrob Agents 2004 (24): 119–24
**M.Edelstein et al., ICAAC, 2004, Washington, P: C2-1331; ***Исследование РЕВАНШ, 2006-07
Россия
2002-04**:
52.4%
2006-07***:
69.8%

Потребление фторхинолонов и динамика резистентности E.coli к ципрофлоксацину
в ОРИТ КГСЦ

Потребление фторхинолонов и динамика резистентности E.coli к ципрофлоксацину в ОРИТ ожогового центра ККБ

Рост резистентности микроорганизмов к ципрофлоксацину приводит к необходимости использования других групп антибактериальных ЛС,с более низким уровнем резистентности, но, как правило, имеющих высокую стоимость, что ведет к увеличению затрат на лечение

Сравнение стоимости 1 суточной дозы ципрофлоксацина и других антибактериальных препаратов
карбапенемы (тиенам, меронем)
– в 30 раз дороже
цефалоспорины IV поколения
– в 14 раз дороже
ингибитор- защищенные цефалоспорины
– в 6 раз дороже

Сложности лечения инфекций, вызванных P.aeruginosa
Высокая вирулентность
Быстрое развитие и генерализация инфекции
Биопленки
«недоступность» для антибиотиков
Множественные, иногда сочетанные, механизмы резистентности; фенотип не предсказуем
Сложности выбора эмпирической терапии
Быстрое формирование полирезистентности в процессе антибиотикотерапии
Селекция и распространение устойчивых клонов в стационаре
Мытье рук, обработка фонендоскопов, сотовые телефоны, накладные ногти…..

Резистентность P.aeruginosa в Красноярске

Активность антибиотиков в отношении P.aeruginosa
Высокая, чувствительны >80% штаммов
Меропенем
Цефтазидим
Цефепим
Имипенем
Амикацин
Умеренная, чувствительность 50-80%
Сульперазон
Пиперациллин/тазобактам
Ципрофлоксацин
Умеренная, чувствительны < 50% штаммов
Гентамицин,
тикарциллин/клавуланат,
карбенициллин

Панрезистентные штаммы Р.aeruginosa, выделенные из раневого отделяемого в ККБ
(устойчивость к 12 антибактериальным препаратам)
2006г – НЕТ
2007г – 4 штамма
2008г – 10%
2010г – 15%
2013 – 20%

Инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa
Нет «идеального» антибиотика
Сложности планирования терапии при отсутствии данных локального мониторинга устойчивости
При сохранения чувствительности лечения целесообразно начинать с антипсевдомонадного цефалоспорина
Оправданы максимальные дозы
Имипенем и ципрофлоксацин способствуют селекции полирезистентных штаммов
В случае панрезистентных штаммов целесообразно определение МПК и длительная инфузия антибиотиков

Особенности антибактериальной терапии синегнойной инфекции (1)
Монотерапия – недостаточна
Обязательна комбинация с амикацином:
Цефтазидим 6,0 + амикацин 1,0 в сутки
Цефоперазон 8,0 + амикацин 1,0 в сутки
Ципрофлоксацин 1,2 + амикацин 1,0 в сутки
Цефепим 6,0 + амикацин 1,0 в сутки
Имипенем 2,0 + амикацин 1,0 в сутки
Меропенем 3,0 + амикацин 1,0 в сутки

«Антимикробная резистентность стоит дорого и смертельно опасна»
Alisson Mc. Geer
Необходимые мероприятия для борьбы с антибиотикорезистентностью:
Снижение общей частоты использования антибиотиков
Исключение безрецептурной продажи
Инфекционный контроль в стационаре
Запрет использования в ветеринарии
Обучение

Главная задача – снижение темпов роста антибиотикорезистентности
Единственный выход – рациональное назначение антибактериальных ЛС

Антимикробная химиотерапия-
терапия, направленная на ослабление или прекращение жизнедеятельности возбудителя инфекционного процесса
Антибиотики – антибактериальные средства природного происхождения (пенициллины)
Химиотерапевтические средства – антибактериальные средства, полученные путем химического синтеза (фторхинолоны)

Антимикробные средства
По преимущественной активности:
Антибактериальные
Противотуберкулезные
Противопротозойные
Противовирусные
Противогрибковые

История
1906г – противосифилитический антибиотик сальварсан
1936г – первый сульфаниламидный препарат
1941г – пенициллин, первый природный антибиотик
В настоящее время:
2000 антибиотиков,
широко применяются 150
(в том числе противогрибковые и др., 80- антибактериальные)

Классификация антибактериальных средств
Бета- лактамные антибиотики
Пенициллины природные, полусинтетические
Цефалоспорины I-IV поколения
Карбапенемы
Монобактамы
Аминогликозиды Тетрациклины
Макролиды Рифампицины
Гликопептиды Линкозамиды
Полимиксины Фторхинолоны
Нитрофупаны Сульфониламиды
Нитроимидазолы

Алгоритм выбора антимикробных препаратов (АМП)
Определение этиологии заболевания (или основанное на клинических данных предположение об этиологии)
Данные о чувствительности возбудителя к АМП (или прогнозируемой чувствительности)
Факторы со стороны пациента, которые оказывают существенное влияние на выбор АМП

Резистентность пневмококков в России
Пенициллин – 9%
Тетрациклин – 27%
Триметоприм/сульфометаксазол- 32%
Макролиды- 6%
Цефуроксим – 2%

Резистентность E. coli при инфекциях мочевыводящих путей
Триметоприм/сульфометаксазол – 38%
Ампициллин – 37-46%
Амоксициллин/клавуланат – 6%
Цефуроксим – 6%
Нитрофурантоин (фурадонин)- 3%
Гентамицин – 12%
Цефтриаксон – 3%
Фосфомицин –1%

Эмпирическая АБТ инфекций кожи и мягких тканей

Особенности макроорганизма
Аллергологический анамнез
Возраст
Функция печени и почек
Беременность и лактация

Аллергия на пенициллин в анамнезе (1)
Поздние реакции:
Синдром Стивенсона – Джонсона
Синдром Лайелла
Сывороточная болезнь
Интерстициальный нефрит
Избегать назначения всех бета- лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы)

Аллергия на пенициллин в анамнезе (2)
Немедленные или ускоренные реакции:
Крапивница
Отек Квинке
Избегать применения антибиотиков, вызывающих перекрестные реакции с пенициллином:
Полусинтетические пенициллины (около 100%)
Цефалоспорины 1 поколения (10%)
Карбапенемы (50%)
Цефалоспорины 2-3 поколения – 1-3%

Возрастные особенности
Тетрациклины
Нежелательное влияние на костную ткань и зубы. Противопоказаны до 8 лет
Фторхинолоны
Риск нарушения формирования костно- суставной системы. Официально не разрешены к применению у детей.

Особенности у новорожденных детей
Аминогликозиды
Объем распределения у новорожденных больше, поэтому доза на кг массы тела выше. Период полувыведения увеличен
Хлорамфеникол (Левомицетин)
Инактивация замедлена в связи с дефицитом ферментов цитохрома Р450 – «серый синдром», тяжелые нарушения кроветворения
Цефтриаксон
Конкурентное вытеснение билирубина из связи с белками плазмы крови – риск развития ядерной желтухи

Выведение антибактериальных препаратов
Преимущественно почками
Аминогликозиды
Пенициллины
Ванкомицин
Фторхтнолоны
Хинолоны
Цефалоспорины (кроме цефоперазона)
Карбапенемы
Преимущественно печенью
Метронидазол
Рифампицин
Эритромицин
Цефоперазон
Доксициклин
Клиндамицин
Сульфониламиды

Дозирование АМП у пациентов с почечной недостаточностью
Расчет клиренса креатинина
(адаптированная формула Кокрофта и Голта)
У мужчин:
(140- возраст)×масса тела (кг)
0,8 ×креатинин сыворотки крови(мкмоль/л)
Клиренс креатинина у женщин=0,85 × клиренс креатинина у мужчин
При ожирении используется долженствующая масса тела

Расчет клиренса креатинина у детей (формула Шварца)
Длина тела (см) ×11,3 × к
Креатинин сыворотки(мкмоль/л)
к – возрастной коэффициент перерасчета
0,33 – недоношенные новорожденные в возрасте до 2 лет
0,45 - доношенные новорожденные в возрасте до 2 лет
0,55 – дети в возрасте 2-14 лет
0,55 – девочки старше 14 лет
0,7 – мальчики сарше 14 лет

Ориентировочное определение клиренса креатинина

Проникновение антибактериальных средств через гематоэнцефалический барьер

Эмпирическая АБТ инфекций ЦНС

Антибактериальные средства при беременности

Возможность применения антибиотиков кормящим матерям
Разрешено
Пенициллины
Цефалоспорины
Эритромицин
Аминогликозиды
Линкосамиды
Гликопептиды
Абсолютно противопоказаны
Хлорамфеникол
Тетрациклины
Сульфониламиды
Спирамицин, мидекамицин

Выбор пути введения АМП (1)
Пероральный путь введения при лечении нетяжелых инфекций (комплайнс, связь с приемом пищи, лекарственные взаимодействия)
Парентеральное введение для АМП с низкой биодоступностью (ванкомицин, аминогликозиды) – возможность достижения более высоких концентраций.
Внутривенно- возможность введения больших концентраций ЛС при небольшом дискомфорте для пациента при угрожающих жизни инфекциях (сепсис), при нарушениях всасывания ЛС

Выбор пути введения АМП (2)
Интратекальное, интравентрикулярное введение АМП- крайне редко
В/в и в/м введение АМП позволяет достичь терапевтических концентраций в плевральной, перикардиальной, перитонеальной и синовиальной полостях, поэтому введение АМП непосредственно в эти области НЕ рекомендуется

Мониторинг эффективности терапии
Динамика клинических симптомов заболевания (48- 72ч)
Мониторинг сывороточных концентраций (аминогликозиды)
Определение бактерицидного титра сыворотки крови
Отсутствие необходимости «плановой» смены антибиотиков
(кроме аминогликозидов в связи с высоким риском развития побочных эффектов)

Ступенчатая терапия
Последовательное назначение двух лекарственных форм одного антибиотика
в/в → per os
Преимущества:
Снижение риска постинъекционных осложнений
Снижение нагрузки на м/с
Снижение затрат

Основные показания для использования комбинаций АМП
Наличие полимикробных инфекций (аэробы+ анаэробы)
Альтернатива – карбапенемы, ингибиторзащищенные пенициллины, антианаэробные фторхинолоны
Эмпирическая терапия у пациентов с нейтропениями или инфекциями неясной этиологии до получения результатов микробиологического исследования (монотерапия при использовании карбапенемов и антианаэробных фторхинолонов)

Профилактика возникновения резистентности доказана только при инвазивной синегнойной инфекции и туберкулезе
Нет данных, подтверждающих снижение токсичности АМП при проведении комбинированной терапии
Не снижать дозы каждого антибиотика при проведении комбинированной терапии!

Опасность нерационального использования комбинаций АМП
Антагонизм (например: комбинация 2 бета- лактамных антибиотиков при лечении синегнойной инфекции)
Нежелательные реакции (5% пациентов в стационаре)
Существенное и неоправданное увеличение стоимости

Причины неэффективности антибиотикотерапии
Не бактериальная природа инфекции (вирусная, грибковая)
Применение АМП неадекватного спектра действия
Нарушение кратности дозирования в течение суток
Применение неадекватных доз АМП
Выбор нерационального пути введения
Наличие инородного тела или не дренируемого очага

Взаимодействие антибиотиков с другими лекарственными средствами

Возможные побочные эффекты (1)

Возможные побочные эффекты (2)

Профилактическое применение антибиотиков (1)
Хирургическая антибиотикопрофилактика
1 доза- за 30 мин до операции в/в или во время вводного наркоза
Затем 1 доза через 6-8 часов

Нехирургическая антибиотикопрофилактика
Всем, независимо от факторов риска:
При контакте с больным дифтерией, коклюшем (макролиды), менингококковой инфекцией (цефтриаксон)
При вероятности заражения заболеваниями, передающимися половым путем (фторхинолон+ макролид +метронидазол или цефтриаксон + доксициклин + метронидазол)
При укушенных ранах (феноксиметилпенициллин, амоксициллин/клавуланат)

Нехирургическая антибиотикопрофилактика
Больным с риском развития инфекционного эндокардита
(врожденные, приобретенные, оперированные пороки сердца, ПМК с регургитацией, гипертро-фическая обструктивная кардиомиопатия)
Амоксициллин 3,0 однократно
Ампициллин 1,0 в/м
Клиндамицин
Ванкомицин

Нехирургическая антибиотикопрофилактика
Больным хронической латентной инфекцией
Мочевыводящих путей (норфлоксацин и др)
Ревматизмом (бензатинбензилпенициллин)
Рецидивирующей рожей (бензатинбензилпенициллин)

СТАНДАРТ
МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ СИНУСИТОМ

СТАНДАРТ
МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ ПНЕВМОНИЕЙ

СТАНДАРТ
МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ ГРИППОМ
Без осложнений
Амбулаторно- поликлиническая помощь
Лекарственные средства не входят в стандарт медицинской помощи

Особенности антибактериальной терапии синегнойной инфекции (1)
Монотерапия – недостаточна
Обязательна комбинация с амикацином:
Цефтазидим 6,0 + амикацин 1,0 в сутки
Цефоперазон 8,0 + амикацин 1,0 в сутки
Ципрофлоксацин 1,2 + амикацин 1,0 в сутки
Цефепим 6,0 + амикацин 1,0 в сутки
Имипенем 2,0 + амикацин 1,0 в сутки
Меропенем 3,0 + амикацин 1,0 в сутки

Особенности антибактериальной терапии синегнойной инфекции (2)
Карбокси – и уреидопенициллины применяются только после подтверждения чувствительности выделенных штаммов
(карбенициллин – до 30,0 в сутки)