Пролютекс Школа РАРЧ — копия

Конфликт интересов
Данное сообщение создано при поддержке
ООО «Анджелини Фарма Рус»

Основные вопросы
Протоколы криопереноса ( ЕЦ/ЗГТ) – клинические исходы беременности
Лютеиновая поддержка и эффективность ЭКО
Критический Уровень сывороточного прогестерона и исход ЭКО
- Когда измерять ? Какой порог?
Недостаточность прогестерона
- Группа риска
5. Персонализированная поддержка - усиление
формы прогестерона , путь введения
6. Рекомендации

Стратегия freeze-all
Больше криоэмбрионов после «свежего» переноса
Селективный FA
Двойная стимуляция
Неудачные имплантации
Патология эндометрия
ПГТ-А
Не-селективный FA
СГЯ
Повышение Р4 в день триггера
Бластоцисты 6 сут

Протоколы криопереноса
2) Индукция овуляции
1) Естественный Цикл (ЕЦ)/ Модифицированный ЕЦ
3) Заместительная гормонотерапия (ЗГТ)

Что Выбрать ЕЦ ?
Плюс
Минимальное количество препаратов
Минимальный риск осложнений (тромботических, акушерских)
Минус
Чаще УЗИ и гормональный мониторинг ??
Меньше управление
Выше риск отмены
Наличие овуляторного цикла

Что Выбрать ЗГТ ?
Плюс
Минимальный мониторинг цикла
Простота планирования
Не зависит от регулярности менструального цикла
Минус
Цена
Неудобство, дискомфорт
Пролонгированное лечение
Побочный эффект Е2
(риск кровотечений, тромбоза)

Желтое тело +/-
Равная частота наступления беременности
Желтое тело +
Выше Частота Прогрессирующих беременностей
Выше Частота Родов
Анализ публикаций (2017-2020 г.)
2РКИ и 7 КИ
Наличие ЖТ (ЕЦ, м-ЕЦ/ЗГТ) и эффективность криопереноса бластоцист
Частота наступления беременности, родов и выкидышей

Отсутствие желтого тела
Выше частота выкидышей
Наличие желтого тела при криопереносе бластоцист увеличивает частоту родов и снижает частоту выкидышей
2022

Оптимальный протокол лютеиновой поддержки???
Прогестерон
Экзогенный
ЖТ-
Эндогенный
ЖТ+
Частота беременности
РОДЫ

77%
17%

Прогестероновая поддержка Лютеиновой фазы
ОДНА
доза+ один путь для
ВСЕХ ?

Криоперенос на фоне ЗГТ
РКИ
1060 Криопереносов бластоцист без ПГТ-А
Клинические исходы при различных режимах введения прогестерона
Интравагинально, 200мг-2 р/сут
Внутримышечно - 50мг/сут
Комбинация- вагинально 200мг-2 раза + В/М 50мг 1 раз в 3 дня
Вагинальное введение Р4 –
на 20% ниже частота родов , в 2 раза чаще выкидыши
Внутримышечный Р4 и комбинация с вагинальным увеличивают частоту клинических исходов
Комбинированная поддержка Р4 (вагин+в/м) - высокоэффективная альтернатива в/м введению
Devine K. et al. Fertil Steril. 2021

Местный эффект
Децидуальная трансформация
Системный эффект
Иммуномодулирующий
Регуляция Функции эндотелия сосудов
Релаксирующий,анксиолитический
Повышение порога болевой чувствительности
Нейропротективный
Антидепрессивный
Регуляция уровня гликемии
Обьема жировой и мышечной ткани
Усиление эффектов тиреоидных гормонов
Водно-электролитного обмена и диуреза
Токолитический
Прогестерон
Паракринная регуляция
Локальной активности эстрадиола
Плацентарного фактора роста (PIGF)

Вопросы к Прогестерону
Мониторинг
Какие нормативные показатели ?
Когда проводить ?
Предикторы низкого уровня прогестерона?

Нужно измерять уровень прогестерона при переносе эмбрионов !!!
Доказана зависимость частоты наступления беременности и рождения от уровня сывороточного прогестерона при криопереносе эмбрионов

Когда лучше измерять прогестерон в криоцикле
1-2 дня до ПЭ
ПЭ
После ПЭ
Прогестероновая поддержка
Прогестероновая поддержка
ЗГТ эстрогены
ЕЦ УЗИ-овуляция
ПЕРЕНОС
ПЕРЕНОС
«Окно возможностей» !!!

06.2022
ЗГТ
Наличие только экзогенного прогестерона
Мониторинг
Сыв уровень Пр не изменяется
Дефицит эндогенного Пр - усиление лютеиновой поддержки
Добавление Прогестерона
???

ПКИ 1205 криоциклов на ЗГТ
Микрониз. Прогестерон- 400 мг-2 р/сут
P4 в день ПЭ (< 8,8 нг/мл)
1 гр (184) - собственные ооциты без ПГТ-А
2 гр (308) - собственные ооциты с ПГТ-А
3 гр (658) - донорские ооциты
Прогестерон < 8,8 нг/мл в день ПЭ
Достоверно ниже Частота наступления беременности при ПЭ от собственных ооцитов
+/- ПГТ-А и при использовании ДО
Оптимальный уровень Прогестерона в день ПЭ
E. Labarta, 2020

Прогестерон за 1 день до ПЭ в ЕЦ
294 КрПЭ в ЕЦ без поддержки ЛФ
Р4 за 1 д до ПЭ < 10,6 нг/мл - 37%
Достоверно ниже частота родов
47% vs 62%
В 2,5 раза выше частота выкидышей
26% vs 9%
Р4 < 10,6 нг/мл чаще при высоком ИМТ

Поддержка Пр в ЕЦ влияет на частоту родов?
Проспективное РКИ клинические исходы
488 крио ПЭ в ЕЦ (2,3,5,6 сут эмбр
Отсутствие поддержки - n-245
Вагинальный Пр с даты ПЭ 100мг-2 раза в день -n-243
Уровень Пр в день ПЭ
При поддержке прогестероном
Выше Частота родов 34.2% vs 24.1%
Выше Частота беременности 42.8% vs 33.9%
Равная частота выкидышей и б/х беременностей
Отсутствие корреляции между исходом и уровнем прогестерона в день ПЭ
08.2022

06.2022
ЕЦ/мЕЦ
Наличие эндогенного Пр
Зависимость от функции ЖТ
Мониторинг ???
Высокая Вариабельность значений Пр
Лютеиново- плацентарный «разрыв»
Добавление Прогестерона
???
Вариабельность уровня Пр
=
Пульсирующий ритм секреции Лг
M.Filicori et al., J Clin Invest., 1984

Мониторинг прогестерона
Какое значение Прогестерона критично для имплантации и развития беременности?

Частота наступления беременности и родов

Анализ 21 исследования
6175 криопереносов
ЗГТ- 5881, ЕЦ-294
Р4 - в день ПЭ (10),
за 1 день до ПЭ (3)
Р4 < 20 нг/мл
Выше Частота выкидышей
Пороговый уровень Р4 < 10 нг/мл
>10 нг/мл - Выше Частота Наступления берем/ родов
< 20 нг/мл- Выше риск выкидыша
Оптимальный минимальный уровень сывороточного прогестерона необходим для имплантации и раннего развития беременности
P. Melo, 07.2021

Низкий уровень Пр в м-ЕЦ не ассоциируется со снижением ЧНБ

Кому и когда стоит усилить лютеиновую поддержку ?
Индивидуальные вариации уровня Пр?
Клинические показания?

Факторы ассоциированные с уровнем прогестерона
Независимые факторы, влияющие на уровень Р4 крио ПЭ
Возраст (старше 38 лет)
Вес (ИМТ 30)
Время взятия крови (не более 6 ч)
Индивидуальные особенности биодоступности ( Р4 <10нг/мл в прошлых программах ЭКО)
Криоперенос
685 бластоцист (SET)
N=578 пациенток
ЗГТ, МВП 200мг/8 ч
Уровень Пр < 10 нг/мл за 1 Д ПЭ- независимый фактор ассоциируемый с Частотой родов
Gonzalez-Foruria I., 2020

Эффективность терапии прогестероном кровотечения в 1 тр (n=2013)
по сравнению с плацебо (n=2025)
Вагинальный Р4- 400мг /сут с начала выделений до 16 нед бер
Сравнение Частоты Родов
Прогестерон и кровотечения в 1 триместре
Клинические показания

≥35
ИМТ ≥30
- СПКЯ
выкидыши
6-9 нед
Прогестерон +++

Усиление лютеиновой поддержки
Увеличиваем дозу ?
или
Добавляем другой путь введения Р4?

227 криоциклов на ЗГТ
Микрониз. Прогестерон- 600 мг/сут
P4 в день ПЭ < 10 нг/мл- 37 %
Увеличение дозы 1200 мг/сут
P4 через 2 дня > 10 нг/мл - 69%
Увеличение дозы прогестерона не улучшает исход программы
Индивидуальная биодоступность, абсорбция препарата
2018 г

Коррекция лютеиновой поддержки при низком уровне Р4
Фармакокинетический профиль п/к P4 по 25 мг в циклах FET
Cредняя концентрация и временные графики исходного уровня прогестерона
Плазменная концентрация
(скорректированная на исходный уровень) (нг/мл)
Время (ч)
Плазменная концентрация
(скорректированная на исходный уровень) (нг/мл)
Время (ч)
П/к P4 (25 мг), n=17
Ваг. Р4 гель (90 мг/сут), n=17
П/к P4 (25 мг), n=17
В/м Р4 (50 мг/сут), n=17
Sator M., 2013
Вагинально
Мах уровень не более 10нг/мл
Иньекционно
Мах уровень более 10нг/мл
80
60
40
20
80
60
40
20

Новая инъекционная форма подкожного введения Прогестерона
ПРОЛЮТЕКС
Водная основа
Самостоятельное введение
Точное дозирование
Полная абсорбция
Отсутствие
масляных растворителей и консервантов
местного раздражения
аллергических реакций
Фармакокинетика сопоставима
с в/м введением 50мг прогестерона

Индивидуальная лютеиновая поддержка
Проспективное наблюдательное исследование
Р4 за 1 д КрП эуплоидных бластоцист (n-598)
>10,6 нг/мл- Ваг 200мг/8ч (n-348)
<10,6 нг/мл- Ваг 200мг/8ч+
П/К Пролютекс 25 мг (n-250)
<10,6 нг/мл- 38 %
M. Alvarez, 2021

Пац с уровнем P4 <10.6 ng/ml за 1Д до ПЭ
Добавление Пролютекса 25мг, п/к за 1 Д до ПЭ
Репродуктивные исходы (ЧНБ и Роды)
сопоставимы с пац с изначально адекватным уровнем Пр4 >10.6 ng/ml
Подкожное введение Р4 - эффективный способ увеличения уровня прогестерона
Коррекция поддержки за 1 д до ПЭ- оптимальные условия для имплантации
Индивидуальная лютеиновая поддержка при низком уровне Р4
M. Alvarez, 2021

Ретроспективное исследование
320 КрПЭ
Комбинированная поддержка с 1 дня ЛФ
Подкожный (Пролютекс 25 мг)+ Вагинальный Р4 (800мг/сут)
Уровень Р4 за 1-2 дня до ПЭ и корреляция с Клиническими исходам
Комбинация
Пролютекса 25 мг (п/к) + Ваг Р4
Р4 > 10нг/мл- 95%
Комби поддержка- оптимальный уровень Р4 за 1-2 д до ПЭ
Обратная корреляция между уровнем Р4 за 1-2 дня до ПЭ и частотой выкидыша
Р4> 21,95 нг/мл меньше выкидышей, выше имплантация
N. Ramos, 2020

Персонализация лютеиновой поддержки
1-2 дня до ПЭ
ПЭ
После ПЭ
Прогестероновая поддержка
Прогестероновая поддержка
ЗГТ
ЕЦ УЗИ-овуляция
ПЕРЕНОС
ПЕРЕНОС
«Окно возможностей» имплантация
1/3 пац Р4 менее 10 нг/мл
Профилактика
невынашивания
Лечение
осложнений

Угроза выкидыша
Кровотечение
Ретрохориальная гематома
Показания «усиления» прогестероновой поддержки
Профилактика
Лечение
Невынашивание в анамнезе
Внутриматочная патология (Миома матки, аденомиоз)
Гипоплазия хориона (биопсия эмбриона ?)
Многоплодная беременность
Возраст (≥ 40)
ИМТ (≥ 30)
Р4 менее 10-15 нг/мл

Совет Экспертов 11 декабря 2021 года. Москва.
Показания для п/к формы Прогестерона в криоциклах:
Р4 < 10 нг/мл
Р4 < 10,6 нг/мл - ч-з 6 ч после введения первой дозы вагинальной формы Пр
Р4 < 10,6 нг/мл за 1 день до ПЭ при изолированном использовании вагинальных форм
Низкий уровень Пр в предыдущих циклах ВРТ на фоне приема других форм прогестерона
Р4 > 10 нг/мл
Множественные неудачные попытки ЭКО
Отсутствие наступления, биохимические бер, выкидыши
Возраст старше 40 лет, ИМТ более 30
1 триместр беременности
Привычное невынашивание беременности
Угроза прерывания беременности
Кровотечения, рецидивирующие ретрохориальные гематомы