Внутриклеточная сигнализация Signaling Signal transduction

In: Molecular Biology of the Cell
B. Alberts, A. Johnson, J. Lewis,
M. Raff, K. Roberts, P. Walter.
5th edition. 2008
15. Cell Communication + other chapters
Signal Transduction
B. Gomperts, I. Kramer, P. Tatham
2nd edition. 2009

Biochemistry of Signal Transduction and Regulation
G. Krauss
3rd edition, Wiley, 2003
Handbook of Cell Signaling
R. Bradshaw, E. Denis
Academic Press; 2003
2nd edition 2009

Этапы проведения сигнала
1) Рецепция
2) Передача сигнала
(системы сигнальных путей /
вторичных мессенджеров)
3) Ответ клетки

Этапы проведения сигнала
1) Рецепция

Стимулы
(информация, приходящая к клетке)
Высокоаффинные лиганды (связываются с
рецептором высокоаффинно и высокоселективно)
2) Малоспецифичные химические соединения
(например, вызывающие денатурацию белков
или повреждение ДНК)
3) Физические стимулы (ионизирующее облучение
(IR – гамма или рентгеновское облучение),
ультрафиолет (UV), изменение температуры
(heat shock/cold shock), гипер- или гипоосмолярность,
электрический импульс, тряска)

Типы секреции
(классификация лигандов по дальности действия)
Эндокринная секреция (в кровоток; все гормоны,
многие цитокины, ростовые факторы)

Типы секреции
(классификация лигандов по дальности действия)
2) Паракринная секреция (лиганды локального действия;
простогландины, лейкотриены, многие хемокины)

Типы секреции
(классификация лигандов по дальности действия)
3) Аутокринная секреция (действие на ту же клетку или
на близлежащие клетки того же типа)

Типы секреции
(классификация лигандов по дальности действия)
4) Юкстакринная, или зависимая от контактов секреция
(jucstacrine; лиганды на поверхности клеток, рецепция
при непосредственном взаимодействии клеток; лиганды
антигенраспознающих рецепторов, кадгеринов,
рецепторных тирозинфосфатаз, Notch)

Типы секреции
(классификация лигандов по дальности действия)
5) Секреция компонентов внеклеточного матрикса
(нерастворимые лиганды рецептируются контактами
клетка-матрикс; лиганды интегринов)

Типы секреции
(классификация лигандов по дальности действия)
6) Синаптическая (секреция нейромедиаторов в
химический синапс; биогенные амины, аминокислоты)

Типы секреции
(классификация лигандов по дальности действия)
7) Секреция через щелевые контакты (gap junctions;
обмен внутриклеточными сигнальным молекулами)

Рецепторы

Лиганды внутриклеточных рецепторов (примеры)

Внутриклеточные рецепторы

Рецепторы

Этапы проведения сигнала
1) Рецепция
2) Передача сигнала
(системы сигнальных путей /
вторичных мессенджеров)

Этапы проведения сигнала
1) Рецепция
2) Передача сигнала
(системы сигнальных путей /
вторичных мессенджеров)
3) Ответ клетки

Ответы клетки
1) Влияние на пролиферацию
(стимуляция деления клеток /
блок клеточного цикла)
2) Влияние на апоптоз
(стимуляция апоптоза /
стимуляция выживания (супрессия апоптоза) )
3) Влияние на адгезию, миграцию
и структуры актинового цитоскелета
4) Дифференцировка
5) Cпециализированные быстрые ответы
(сокращение, секреция, проведение электрического
импульса и т.д.)

Вторичный месенджер
или его активная форма
должна быстро появляться
и быстро исчезать …

Регуляция сигнальной молекулы
1) Регуляция количества
2) Регуляция вторичных модификаций
3) Регуляция локализации

Распространенные сигнальные домены связывания
SH2, PTB – связывание фосфотирозин-содержащих пептидов
PH – обычно связывание фосфолипидов (некоторые
специфичны для 3,4-фосфорилированного PI)
DD, DED – гомофильное связывание в апоптозе
SH3 – связывание пролин-богатых пептидов

Рецепторы, сопряженные с
G-белками
(GPCR)

Основные сигнальные пути от рецепторов,
сопряженных с G-белками
αs
β
γ
αi
β
γ
αq
β
γ
α12/13
β
γ
αs
αi
αq
α12
PLCβ
PKC
PKA
PIP2
Ca2+
RhoGTP
RhoGDP
cAMP
DAG + IP3
αs
αi
αq
α12/13
GPCR
GPCR ligand
G-protein
AC

Лиганды рецепторов, сопряженных с G-белками

Субъединицы G-белков

Цикл работы G-белков

Рабочий цикл малых регуляторных ГТФаз
GEF
GAP
(guanine nucleotide exchange factor)
(GTPase activating protein)
Effectors

Передача сигнала от G-белков

Основные сигнальные пути от рецепторов,
сопряженных с G-белками
αs
β
γ
αi
β
γ
αq
β
γ
α12/13
β
γ
αs
αi
αq
α12
PLCβ
PKC
PKA
PIP2
Ca2+
RhoGTP
RhoGDP
cAMP
DAG + IP3
αs
αi
αq
α12/13
GPCR
GPCR ligand
G-protein
AC

Регуляция гладкой мускулатуры

Регуляция сердечной мышцы

Рецепторы факторов роста –
трансмембранные
тирозинкиназы

Факторы роста

TK
Growth factor
receptors

TK
Growth factor
receptors
TK
pY

TK
Growth factor
receptors
TK
pY
pY

pY
pY
pY
pY
TK
Growth factor
receptors
TK
pY
pY

pY
pY
pY
pY
TK
Growth factor
receptors
TK
pY
pY
pY

pY
pY
pY
pY
TK
Growth factor
receptors
TK
pY
pY
pY

SH2
pY
pY
pY
pY
TK
Growth factor
receptors
TK
pY
pY
pY

SH2
pY
pY
pY
pY
TK
Growth factor
receptors
TK
pY
pY
pY

SH2
pY
pY
pY
pY
TK
Growth factor
receptors
TK
pY
pY
pY
pY
pY

SH2
pY
pY
pY
pY
TK
Growth factor
receptors
TK
pY
pY
pY
pY
pY

PLC
p85
STAT
Grb2
Shc
TK
pY
pY
pY
pY
Sos
RasGDP
RasGTP
Raf
ERK
MEK
pS
pS
pY
pT
STAT
STAT
pY
pY
pY
Transcription
factors etc.
DNA
p110
PI-3 K
PIP2
PIP3
IP3 + DAG
PKB
Ca
2+
PKC
TK
pY
pY
GF
GF receptor
pY
pY
Основные сигнальные пути от рецепторов факторов роста

Малая регуляторная
ГТФаза Ras

Малые регуляторные ГТФазы
Семейство Ras: Ras, Ral, Rap
Семейство Rho: Rho, Rac, cdc42
Семейство Rab: Rabs
Семейство ARF: ARF
Семейство Ran: Ran

Рабочий цикл малых регуляторных ГТФаз
GEF
GAP
(guanine nucleotide exchange factor)
(GTPase activating protein)
Effectors

Ras
Raf-1
MEK
ERK
Sos
Grb2
Shc
GFR

МАР-киназные
каскады

МАР-киназные
каскады

Raf
MEK
ERK
Ras
Регуляция и мишени Raf

MAPKKKK
(MAP4K,
Ste-20
homologues)
Small
regulatory
GTPase
Ras,
Rap
Rac, cdc42, Rho(?)
MAPK
ERK 1, 2
ERK 5
JNK 1-3
p38 (α-δ)
p90 RSK 1,2
MSK 1,2
Mnk1
TCF (Sap1, Elk1), Ets1
c-Myc
STAT3
phospholipase A2
EGF receptor, Sos, Raf, MEK
Bcl-2
p27Kip (degradation)
CyE/cdk2, CyH/cdk7
MAPs
c-jun
ATF-2
TCF (Elk1)
p53
NFAT-4 (inhib.)
STATs
Bcl-2 (inhib)
Bim, Bid
TCF (Elk1)
MEF2C
PAK 1,2
HPK, GLK
GCK, GCKR,
NIK (Nck-interacting)
?
Growth factors,
cytokines,
TCR, BCR
UV, osmotic shock,
ROS
TNFα-fam., IL-1-fam.
TRAFs
Integrins,
GPCR
POSH
MAPKK
(MAP2K)
MEK 1, 2
MKK 5
MKK 4, 7
MKK 3, 6
?
MAPKKK
(MAP3K)
Raf-1,
A-Raf, B-Raf
MEKK 2-3,
TPL-2
MEKK 1, PSK,
MLK-2,3, DLK
TAO1,2
ASK-1
TAK-1,
MEKK4
MAPKAP kinases 2, 3, PRAK
MSK 1,2
Mnk1
ATF-2
TCF (Sap1, Elk1)
p53
MEF2A,C
Max
STAT1
cdc25
Bcl-2 (inhib)
МАР-киназные
каскады
Crk
TGFβ-fam.
TAB

Principal transcriptional factors regulation
SRF
SRF
CREB
CREB
CRE
(cAMP-responsive
element)
c-Jun
ATF-2
CRE
CREB
AP-1
c-Jun
c-Fos
AP-1
TRE (AP-1)
(TPA-responsive
element)
Elk-1
TCF
SRE
(serum response
element)
RelA
NFκBα
NFκB
NFkB
AFX
AFX
Forkhead
Forkhead
PKB
PKC
MAPK
PKA
cAMP
DAG,
TPA
Ras, Rho-family,
Ste20 homologues
PI-3 K

ERK scaffolds
KSR-1
MP-1 – late endosomes and lysosomes
Sef1 – Golgi
GIT1 – GPCR (via GRK) and focal adhesions (?)
b-arrestin-1,2 – GPCR
MEKK-1 (not as a kinase, also on cytoskeleton)
KSR-2 – for A-Raf
CNK, SUR-8

JNK and p38 scaffolds
JIP 1-4 – for JNK and p38
b-arrestin-2– GPCR for JNK-3
CrkII, POSH, IKAP, MKPX, SKRP1 – for JNK
Filamin – for JNK from TNF-family via TRAF-2

MAPKKKK
(MAP4K,
Ste-20
homologues)
Small
regulatory
GTPase
Ras,
Rap
Rac, cdc42, Rho(?)
MAPK
ERK 1, 2
ERK 5
JNK 1-3
p38 (α-δ)
p90 RSK 1,2
MSK 1,2
Mnk1
TCF (Sap1, Elk1), Ets1
c-Myc
STAT3
phospholipase A2
EGF receptor, Sos, Raf, MEK
Bcl-2
p27Kip (degradation)
CyE/cdk2, CyH/cdk7
MAPs
c-jun
ATF-2
TCF (Elk1)
p53
NFAT-4 (inhib.)
STATs
Bcl-2 (inhib)
Bim, Bid
TCF (Elk1)
MEF2C
PAK 1,2
HPK, GLK
GCK, GCKR,
NIK (Nck-interacting)
?
Growth factors,
cytokines,
TCR, BCR
UV, osmotic shock,
ROS
TNFα-fam., IL-1-fam.
TRAFs
Integrins,
GPCR
POSH
MAPKK
(MAP2K)
MEK 1, 2
MKK 5
MKK 4, 7
MKK 3, 6
?
MAPKKK
(MAP3K)
Raf-1,
A-Raf, B-Raf
MEKK 2-3,
TPL-2
MEKK 1, PSK,
MLK-2,3, DLK
TAO1,2
ASK-1
TAK-1,
MEKK4
MAPKAP kinases 2, 3, PRAK
MSK 1,2
Mnk1
ATF-2
TCF (Sap1, Elk1)
p53
MEF2A,C
Max
STAT1
cdc25
Bcl-2 (inhib)
МАР-киназные
каскады
Crk
TGFβ-fam.
TAB

NFκB

IkB
NFκB
NFκB activation (canonical)
NLS