Хронические гепатиты

Вирусы гепатитов
А, В, С, D, E, G, TT, SEN, NFV
…?

Первым описал признаки гепатита Гиппократ в V веке до нашей эры

Сергей Петрович Боткин
С.П. Боткин (1888 г.) пришел к выводу, что «…катаральная желтуха —
специфическое инфекционное заболевание, поражающее не только печень, но и весь организм...»
Он сделал предположение об общности спорадической катаральной и эпидемической желтухи,
а также острой атрофии печени.
5 (17) сентября 1832 г., Москва –
12 (24) декабря 1889 г., Ментона

«…острый гепатит –
хронический гепатит –
цирроз печени – цирроз-рак печени"
Евгений Михайлович Тареев
13 (25) мая 1895 г., Псков —
17 августа 1986 г., Москва
Е.М. Тареев совместно с П.Г. Сергиевым,
А.А. Гонтаевой и др. описали вспышку желтухи у лиц, вакцинированных против желтой лихорадки
Это первое в нашей стране описание клиники сывороточного гепатита
«Вирусная желтуха», 1940 г.
Впервые в мировой науке ученые представили доказательство передачи заболевания «безбактериальным фильтратом сыворотки крови»

«Австралийский антиген» 1964 г.
B. Blamberg
28.07.25.-07.04.11.
«За открытия, касающиеся новых механизмов
происхождения и распространения инфекционных
заболеваний» (1976 г.)
основной скрининговый маркер HBV-инфекции
единственный критерий хронизации
HBsAg
Blamberg B.S., Alter H.J., Visnich S.A. JAMA 1965; 191: 541-546.

Гепатотропные вирусы
А, В, С, D, E, G, TT, SEN, NFV…?
Коинфекция
Суперинфекция
Герпетическая группа
Вирусы кори
Вирус краснухи
Парвовирусы
ВИЧ…
Число возможных сочетаний вирусов – до 5000

Пути передачи
вирусов гепатитов В и С
ПОЛОВОЙ ПУТЬ (21% и 15%)
ЗАРАЖЕНИЕ ПРИ ПРИЕМЕ ПАВ (в/в)
ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ (60% и 80%)
НЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ (?)
ПЕРЕДАЧА В БЫТУ (7% и 1%)
ЗАРАЖЕНИЕ ПРИ
МЕДИЦИНСКИХ
ПРОЦЕДУРАХ (2-10%)
ВЕРТИКАЛЬНЫЙ ПУТЬ
(25% и 5%)
3-4%

Тату
Пирсинг

Вирусы гепатита В и гепатита дельта, как причина вспышки фульминантного гепатита (черная лихорадка Лабреа) в западной части бразильской Амазонии
HDV может быстро распространяться, возможно, через контакт с инфицированными выделениями из открытых повреждений кожи, при обмене игл или шипов для удаления личинок из кожи, или, возможно существует механическая передача через неизвестных насекомых…

По данным ВОЗ,
80% внутрибольничных инфекций
передается через руки
медицинского персонала

Хронический вирусный гепатит
- синдром, характеризуемый постоянными и неустойчивыми болевыми сигналами печени с гистологическими признаками воспаления и гепатоцеллюлярным некрозом.
Он определяется как хронический,
если клинические симптомы
наблюдаются в течение 6 месяцев или
более и вызывается, прежде всего,
вирусами гепатитов B, C и D
Морозов И.А., 2010

Клиническая картина вирусных хронических гепатитов
Астеновегетативный синдром
Диспепсический синдром
Похудание
Чувство тяжести, давления и ноющие боли в правом подреберье
Лихорадка
Желтуха
Кожный зуд
Гепатоспленомегалия

Критерии диагностики
хронических заболеваний печени
Этиологический фактор
Степень активности
Стадия печеночного процесса
IWP. WCG – 1994
J.G .Desmet, M. Gerber, J.H. Hoofnagele, et al. Hepat; 1994;14:1513-1520
Спектр внепеченочных проявлений

КЛАССИФИКАЦИЯ ХГ
(IWP. WCG – 1994)
I Этиология
аутоиммунный гепатит
хронический вирусный гепатит В
хронический вирусный гепатит С
хронический вирусный гепатит D
хронический вирусный гепатит, не характеризуемый иным образом
хронический гепатит, не классифицируемый как вирусный или как аутоиммунный
хронический лекарственный гепатит
первичный билиарный цирроз
первичный склерозирующий холангит
болезнь Вильсона-Коновалова
болезнь недостаточности альфа-антитрипсина печени

КЛАССИФИКАЦИЯ ХГ
(IWP. WCG – 1994)
II Степень активности патологического процесса
минимальная (1-3 балла)
слабо выраженная (4-8 баллов)
умеренно выраженная (9-12 баллов)
резко выраженная (13-18 баллов)
Индекс гистологической активности (ИГА), R. G. Knodell и соавт., 1981
АЛТ - 1-5 N – минимальная активность
АЛТ – от 5 N до 10 N – умеренная активность
АЛТ > 10 N – высокая активность
А1
А2
А3
METAVIR

Основные патологические синдромы поражения печени
Синдром цитолиза
Синдром холестаза
Синдром печеночно-клеточной
недостаточности
Иммуновоспалительный синдром

Классификация ферментов по локализации
а) универсально распространенные ферменты – АЛТ, АСТ,
фруктозо-1- 6- дифосфатальдолаза
б) печеночноспецифические - урокиназа, аргиназа, фруктозо-А-фосфатальдолаза, холинэстераза, сорбитдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза и др.
в) клеточноспецифические ферменты печени относят преимущественно к гепатоцитам, звездчатым ретикулоэндотелиоцитам или желчным канальцам –
5-нуклеотидаза, ЩФ, ГГТП
г) органоспецифические ферменты – маркеры определенных органелл гепатоцита:
- цитоплазматические - АСТ, АЛТ, ЛДГ, аргиназа, альдолаза, лейцинаминопептидаза,
сорбитолдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза
- митохондриальные – АСТ, ГГТП, сукцинатдегидрогеназа, малатдегидрогеназа,
цитохромоксидаза, урокиназа
- лизосомальные – а: кислые гидролазы – кислая фосфатаза, арилсульфатаза,
- глюкуронидаза, рибонуклеаза; β: глюкозидаза, дезоксирибонуклеаза,
- микросомальные – глюкозо-6-фосфатаза
- рибосомальные - холинэстераза, церулоплазмин
- эндоплазматические - ферменты детоксикации и конъюгации

Цитолитический синдром
АЛТ катализирует перенос аминогруппы с аланина на α-кетоглютаровую кислоту,
в наибольших количествах содержится в печени в цитоплазме гепатоцита, ее повышение коррелирует со степенью цитолиза.
АСТ катализирует перенос аминогруппы с аспарагиновой кислоты на
α-кетоглютаровую кислоту.
АСТ широко распространена в тканях человека, имеет митохондриальные и цитоплазматические изоферменты. Значительное повышение АСТ свидетельствует о некрозе гепатоцита, сопровождающегося распадом клеточных органелл.
Коэффициент де Ритиса - соотношение АСТ / АЛТ
N - 1,5 (0,91-1,75)

Биохимические критерии активности хронического гепатита

Синдром холестаза
Повышение активности ЩФ, ГГТП
и некоторых других экскреторных ферментов
(лейцинаминопептидазы, 5-нуклеотидазы и др.)
гиперхолестеринемия, нередко в сочетании с повышением содержания фосфолипидов, β-липопротеидов, желчных кислот
гипербилирубинемия (преимущественно за счет повышения концентрации прямого свободного или конъюгированного билирубина).

Гипербилирубинемия
Повышение уровня общего билирубина
за счет прямой фракции
(связанный, конъюгированный, водорастворимой) -
при цитолизе гепатоцитов

Щелочная фосфатаза
Катализирует большое количество эфиров органического фосфата , оптимально работающих в щелочной среде
В организме имеет множество локализаций (печень, кости, кишечник), может увеличиваться после приема жирной пищи
Может в 3 раза повышаться у мальчиков-подростков за счет костной фракции и в конце нормальной беременности за счет поступления плацентарной фракции
При заболеваниях печени происходит регургитация щелочной фосфатазы в сыворотку
Синтез ЩФ в печени и выделение в кровоток опосредован воздействием желчных кислот, которые индуцируют синтез фермента
ГГТП

Синдром малой печеночно-клеточной недостаточности (без печеночной энцефалопатии)
Снижение синтетической функции печени
Гипоальбуминемия и (реже) гипопротеинемия
Уменьшение прокоагулянтов (II, V, VII факторов) крови
Снижение концентрации холестерина
Понижение активности холинэстеразы в плазме крови

Иммуновоспалительный синдром
(мезенхимально-воспалительный)
Повышение уровня γ-глобулинов сыворотки, нередко в сочетании с гипопротеинемией
Появление неспецифических маркеров воспаления
(повышение СОЭ, увеличение серомукоида,
появление С-реактивного белка и др.)
Повышение уровня IgG, IgM, IgA
Повышение в крови
неспецифических антител

ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРИ ХГ
МИНИМАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ
СЛАБОВЫРАЖЕННАЯ
АКТИВНОСТЬ
МОСТОВИДНЫЙ НЕКРОЗ

КЛАССИФИКАЦИЯ ХГ
(IWP. WCG – 1994)
III Морфологические стадии патологического процесса
0 – фиброз отсутствует
I – слабо выраженный (портальный) фиброз
II – умеренно выраженный фиброз (порто-портальные септы)
III - выраженный фиброз (портально-центральные септы)
IV – цирроз печени

Стадии фиброза
F1
F2
F3
F4
портальный фиброз
порто-портальные септы
портоцентральные септы
цирроз печени
Портальная долька
Классическая долька
Портальный ацинус

КЛАССИФИКАЦИЯ ХГ
(IWP. WCG – 1994)
IV Фазы патологического процесса
для неверифицированных ХГ – обострение или ремиссия
для верифицированных вирусных гепатитов -
репликация или ее отсутствие
Фаза репликации - активную продукцию вируса в гепатоцитах

Репликация вируса в печени и вне ее
Мутации геномов вируса, гетерогенность генотипов, наличие квазивидов (ВГС), рекомбинантные
формы
Прямой цитопатический эффект (при ВГС)
Иммунологические и иммунопатологические
нарушения
Патогенез ВГВ-, ВГС- и ВГD-инфекций
«хроническая инфекция»

Критерии диагностики
вирусных гепатитов
Этиологический фактор
Степень активности
Стадия печеночного процесса
IWP. WCG – 1994 J.G .Desmet, M. Gerber, J.H. Hoofnagele, et al. Hepat; 1994;14:1513-1520
Спектр внепеченочных проявлений

II тип
III тип
МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ
- моноклональный IgM (или IgG)
I тип
СМЕШАННЫЕ
- моноклональный IgM + поликлональный IgG
- поликлональный IgM+поликлональный IgG
Криоглобулины – белки с аномальной температурной растворимостью, способные образовывать гель, либо преципитировать при 37 °С
(Lerner A.B., Watson C.J., 1947)
Сосудистая пурпура

Внепеченочная репликация
Клетки мононуклеарного ряда
Лимфатические узлы
Селезенка
Костный мозг
Ткань почек
Поджелудочная железа
Кишечник
Базальные кератиноциты кожи
Эпителиальные клетки экзокринных желез
Стромальные фибробласты
Нервные клетки
Клетки мононуклеарного ряда
Костный мозг
Эпителиальные клетки экзокринных желез
Эндотелий сосудов
HBV
HCV

Внепеченочные проявления ХГВ

Внепеченочные проявления ХГС

Внепеченочные поражения, для которых доказана роль
HCV в качестве одного из этиологических факторов
В-клеточная неходжкинская лимфома
Мезангиокапиллярный гломерулонефрит
Триада Мельцера (слабость, кожная пурпура, артрит)
Моноклональная иммуноглобулинопатия
Узелковый полиартериит
Синдром Шегрена
Иммунная цитопения
Поздняя кожная порфирия (спорадическая форма)
Красный плоский лишай
Сахарный диабет II типа
Аутоиммунный тиреоидит …

1. Аутоиммунный гепатит К72. 3
3. Хронический вирусный гепатит В В18. 1
7. Хронический гепатит, не классифицируемый как вирусный
или аутоиммунный К73. 9
8. Хронический лекарственный гепатит К73. 8
4. Хронический вирусный гепатит В с D-антигеном
или хронический вирусный гепатит D В18. 0
6. Хронический вирусный гепатит не характеризуемый
иным образом В18. 8
5. Хронический вирусный гепатит С В18. 2
2. Первичный билиарный цирроз К74. 4
9. Алкогольный гепатит К70. 1
Неалкогольный стеатогепатит ?
ХГ
Еitus
ЦП
факторы повреждения
Вирусы
Алкоголь
Иммунные
Лекарственные
Метаболические
Канцерогены
Генетические и др.
МКБ – 10
(ВОЗ -1995 г.)
Россия – 1999 г.

ВГВ (HBV) ВГС (HCV) ВГD (HDV)
репликации HBeAg anti-HCVс IgM anti-HDV IgM anti-HBc IgM HCV RNA HDV RNA
HBV DNA
инфицирования HBsAg anti-HCV
свидетельствуют anti-HBs anti-HCV anti-HDV IgG
о перенесенном anti-HBc
ОВГ anti-HBe
Маркеры инфицирования
вирусами гепатитов

Методы исследований
Клинический и
биохимический анализы крови
МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ
ИССЛЕДОВАНИЕ
ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ
ИССЛЕДОВАНИЕ
МАРКЕРЫ ВИРУСОВ
ГЕПАТИТОВ
IFA PCR
УЗИ
ЭГДС, ЭРХПГ, КТ, МРТХ

FibroMax
Унифицированный калькулятор расчета показателя фибро- и акти-теста
представлен на сайте www.biopredictive.com

FibroScan®
Нет необходимости голодать
Продолжительность исследования 5 мин
10 успешных замеров
Срединное значение = истинное значение
Результат выражается в кПа
Трудности интерпретации: асцит, ожирение
Транзиентная эластометрия

Транзиентная эластометрия
при хроническом гепатите
Эластичность 7,7 кПа
F2 по METAVIR
Хронический гепатит Порто-портальные септы

Биопсия печени
УЗ-контроль
Чтобы получить
достоверные результаты
гистологического исследования,
образец ткани печени
должен быть
длиной не менее 10 мм
и содержать не менее 6 порт. трактов
Чрескожная пункционная
биопсия печени

HBcAg
HBsAg
Иммуногистохимия антигенов ВГВ-вирионов
отсутствие
HBcAg
И.А. Морозов, 2007

МНОЖЕСТВЕННЫЕ ВИРИОНЫ И ТОРООБРАЗНЫЕ МИТОХОНДРИИ - ПРИЗНАКИ HBV-ИНФЕКЦИИ
Морозов И.А., 2008-2011

Хронический вирусный гепатит В

HBеAg
Нуклеокапсид
ДНК
полимераза
Оболочка
HBсAg
HBsAg
Геном ДНК
ВИРУС ГЕПАТИТА В (HBV)

Характеристика вируса гепатита В
Характеристика вируса гепатита В
Семейство - Hepadnaviridae
двухцепочечная ДНК
3200 нуклеотидов
4 гена (S, C, P, X)
42 нм (40-48 нм)
10 генотипов A-J
150 субтипов
Т½ - 24 ч
синтез – 1011 вирионов/сут

World Health Organization guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. March 2015.
Распространение HВV-инфекции и
ее последствия

≥8% - высокая
2-7% - умеренная
<2% - низкая
* Россия – 7% населения
Распространенность гепатита В в мире
Половина населения мира живет в областях
с высокой распространенностью HBV-инфекции
http://www.who.int/vaccines-surveillance/graphics/htmls/hepbprev.htm

F – Латинская
Америка
G – Франция
США
H – Мексика
Латинская Америка
Дальний
Восток
B и C
География распространения
генотипов вируса гепатита В (A - J)
Северная Европа США A
Средиземноморье D
Россия
D
Индия
A
Африка
D, E, I, J

Заболеваемость острым и хроническим гепатитом В в Российской Федерации
Показатель на 100 000 населения
Данные Роспотребнадзора

Клинические формы HBV-инфекции
острый самолимитирующийся ГВ (ОГВ)
хронический гепатит В (ХГВ)
HBeAg-позитивный ХГВ
- дикий вариант вируса
HBeAg-негативный ХГВ
- мутантный вариант вируса
- сероконверсия при появлении антител к HBeAg (anti-HВe)
«носительство» HBsAg в отсутствие выраженных симптомов гепатита ~ ХГВ низкой активности с нормальным уровнем трансаминаз

Естественное течение хронической
HBV-инфекции
Fattovich G. et al. Gut 2008;57: 84-90.
Torresi J. et al. Gastroenterology 2000;118: 83-103.
Fattovich G. et al. Hepatology 1995;21: 77-82.
Perrillo R. et al. Hepatology 2001;33: 424-432.
ОГВ
>90% детей
< 5% взрослых
15-20%
6-е место
в США (~5%)
5% в течение 5 лет

Профиль серологических маркеров HBV и их интерпретация

Высокий уровень HBV DNA ассоциируется
с прогрессированием фиброза, развитием ЦП, ГЦК
1. Haimen City Cohort Chen G, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101: 1797-1803.
n=83 794 пациентов (1992−1993 гг.)
n=2 354 пациентов были включены в анализ летальности (let. n=448)
2. Fox Chase Centre Cohort Study Evans AA, et al. AASLD 2004, А. 144.
n=3754 американцев азиатского происхождения (длит. 1-17 лет; ГЦК – n=27)
3. REVEAL Study Group Chen G, et al. JAMA 2006;295: 65–73;
Iloeje UH, et al. Gastroenterol 2006; 130:678–686.
Общая когорта - 89 293 пациентов (1991−2004 гг.)
ХЗП с высокой
вирусной нагрузкой
Фиброз
Цирроз
ГЦК
Смерть
ГЦК

Естественное течение хронического гепатита В
HBeAg- позитивный
HBeAg-негативный/
антиHBe-позитивный
Фазы хронической HBV- инфекции
Репликативная, или фаза иммунной толерантности
Клиренс
HBeAg
Фаза низкого уровня репликации
Реактивация HBV
Brunetto MR J Hepatol 1991
HBV DNA
АЛТ
Оптимальное время для лечения

Спонтанная HBeAg- и HBsAg-сероконверсия
в разные фазы HBV-инфекции
HBeAg-позитивный ХГВ:
частота HBeAg сероконверсии – 8%-15% в год
(G.Fattovich, Semin Liver Dis 2003)
HBeAg-негативный ХГВ:
спонтанная элиминация HBsAg – 0,5% в год
(S.Hadziyannis, Hepatology 2001; G.Papathedoridis, J Hepatol 2001;
YS Hsu, Hepatology 2002)

Латентная (occult, silent) HBV-инфекция -
«присутствие DNA HBV в печени пациентов
(независимо от наличия DNA HBV в крови),
в сыворотке крови которых доступными методами не определяется HBsAg»
EASL, 2008
Raimondo G. Navarra G., Mondello S. et al. Occult hepatitis B virus in liver tissue of individuals without hepatic disease Hepatology 2008;48:743-746.

Профиль латентной HBV-инфекции
50% аnti-HBc ±
35% anti-HBs ±
20% маркеры HBV(-)
HBsAg – (< 0,1 нг/мл)
HBV DNA + (<100 копий/мл)
Hollinger F.B. , Sood G. Occult hepatitis B virus infection: a covert operation
J. Viral Hepatitis 2010;17: 1–15.
Главной причиной латентного течения HBV-инфекции является выраженная супрессия вирусной репликации и ингибирование экспрессии S гена

Наблюдение
Пациентка М., 62 лет
Жалобы – тянущие боли в правом подреберье
На догоспитальном этапе АЛТ – 2-3 ВГН
ХГ н/э, гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2
Госпитализация – неалкогольный стеатогепатит?
ИМТ – 27 кг/м2
Печень – незначительно увеличена
АЛТ – 1,5 ВГН
Anti-HCV (-), HBsAg (-), anti-HBc (+), HCV RNA(-), HBV DNA (-)
Биопсия печени – стеатогепатит
А 1, ИФ – 1 балл
Диагноз: неалкогольный стеатогепатит
НАСГ

И.А. Морозов, 2010
Электронная микроскопия
HBсAg
HBV
HBsAg
DNA HBV (+), генотип D HBV
Диагноз: латентная HВV-инфекция
Иммуногистохимия
Иммуноцитохимия
коллаген

Препараты, способные вызвать реактивацию HBV
Lalazar G., Rund D., Shouval D. Br. J. Haematol. 2007;136:699-712.

Хронический гепатит дельта

Марио Риззетто

«Новый антиген сначала считали маркером вируса гепатита B (HBV) и ввиду его замысловатого истинного характера, было возможно, что он умрет как еще один странный антигенный подтип HBV, как и многие другие, которые были описаны в 1970-х годах.
К счастью, вместо этого, сотрудничество, которое началась в 1978 году, между группой из Турина, национальным институтом здравоохранения и Джорджтаунским университетом США привело только спустя год ( 1979 г.), к неожиданным и удивительным открытиям в вирусологии. Эксперименты на шимпанзе показали, что Дельта антиген не компонент HBV, а отдельный дефектный вирус, требующий вирус гепатита В для развития инфекции»
Марио Риззетто

ВИРУС ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА (HDV)
36 нм; 1700 нт
HBsAg
Gudima S, He Y, Meier A, Chang J, et al. Assembly of hepatitis delta virus: particle characterization, including the ability to infect primary human hepatocytes.
J Virol. 2007 Apr; 81(7): 3608-17.

Вирус гепатита дельта и вироиды

Диагностика HDV-инфекции
Сыворотка
anti-HDV IgG
anti-HDV IgM
anti-HBc IgM HDAg
HDV RNA, генотип
Печень
HDV Ag
HDV RNA
Ко-инфекция 25-30%, ХГD 4-6%
Суперинфекция 70-75%, ХГD 80-85%
Crowford J.M., 2005
Латентная или автономная
HDV-инфекция
Сыворотка: anti-HDV IgG+ / HBsAg-
Ткань: HDV RNA+ / HDV Ag+

5-10%
В течение 2 лет -
декомпенсация
печеночного
процесса
В течение
10-20 лет -
цирроз печени
Хронический
гепатит
Стабильное течение
70-80%
15%
Rizzetto M. Hepatitis D: thirty years after. Review. J. Hepatol. 2009; 50: 1043-1050.
Естественное течение
хронического гепатита D

Маркеры HDV- и HBV-инфекций при различных клинических формах
Olivero A., Smedile A. Hepatitis Delta Virus Diagnosis // Semin. Liver. Dis. - 2012. - Vol. 32. - P. 220-227.

HBV
240 млн.
HDV
15 млн.
HCV
160-170 млн.
http://www.who.int/topics/hepatitis/ru
Население земли ~ 7, 3 млрд. (2015 г.)
Глобализация и миграция населения - основной фактор распространения гепатита дельта

Распространенность anti-HDV среди HBsAg – позитивных лиц в регионах Российской Федерации
1-Республика Тыва
2-Московская обл.
3-Республика Саха (Якутия)
4-Ростов-на-Дону
5-Хабаровск
6-Екатеринбург
%
Московская обл.
0%
Екатеринбург 16,7%
Ростов-на-Дону
0%
Хабаровск 5%
Республика Тыва 46,5%
Якутия 12,5%

Генотипическое разнообразие HDV (8 генот.)
Pascarella S. and Negro F. Hepatitis D virus: an update // Liver International. – 2011. – Vol. 31. – P. 7-21.

Клиническое наблюдение 3
Пациент К., 21 год
Жалобы – ноющие боли в правом подреберье, выраженная
слабость, желтушность склер и кожных покровов
Острый вирусный гепатит в детстве (этиология не уточнена)
Вакцинирован против гепатита В в 2008 г. (3 дозы)
Госпитализация 24.07.2009 г.
Состояние тяжелое: интенсивная желтуха, заторможен
Печень не увеличена, селезенка – у реберной дуги
Печеночная кома IV (25.07. – 01.08.2009 г.)
АЛТ – 9,5 ВГН; билирубин – 19 ВГН; о. белок – 57,2 г/л; ПИ – 33%
Пребывание в стационаре – 52 дня
При выписке: АЛТ – 2 ВГН; билирубин – 24, 76 мкмоль/л
HBsAg (+), anti- HBc (+), HBeAg (-), anti-HBe (+), HBV DNA (-),
anti-HDV (+), HDV RNA (+), генотип 1, anti-HCV (-), RNA HCV (-)
Диагноз: суперинфекция HDV, генотип 1 HDV,
желтушная форма, фульминантное течение (печеночная кома)

А. Гепатобиоптат больного С. Матово-стекловидные гепатоциты х 800.
Б. ЭМ. Множественные вирионы в матово-стекловидном гепатоците х 30000.
проф. Морозов И.А., 2013 г.
А
Б

Семейный очаг инфицирования HBV и HDV (Тыва)
HBsAg
аnti-HDV
HDV RNA
I поколение
II поколение
Семейные очаги - 7,8% (30/383)
42 г
ЦП
17 лет
47 лет
HBV DNA
Материалы ФГБНУ ИПВЭ им. М.П. Чумакова, 2012

65%
43%
27%
20,6%
Частота цирроза печени В+D
Блохина Н.П., 1989
(n= 95)
82%
Абдурахманов Д.Т., 2006 (n= 64)
Gaeta et al., 2000
(n=69)
Gross T. et al., 2008
(n= 82)
ИПВЭ, Гепатол. центр 2009-2011
(n= 44 / 214)

HDV-инфекция. Ложная долька, обильно инфильтрирована лимфоцитами. Окраска гематоксилином и эозином. х250

преобладание мужчин молодого и зрелого возраста
у половины пациентов в анамнезе наличие острого вирусного гепатита
тяжелое течение в случаях суперинфекции ВГD, включая фульминантный вариант
нередко установление хронического поражения печени (ХГ и ЦП) при первом обращении
преобладание HBeAg-негативного варианта ХГ В+D
связь клинических проявлений с сочетанием генотипов HBV HDV (наиболее неблагоприятный - HBV F + HDV 3)
полиморфизм клинической симптоматики
наличие семейных очагов HDV-инфекции
Особенности течения хронического гепатита D (1)

Особенности течения хронического гепатита D (II)
высокая активность печеночного процесса
большая частота аутоиммунных нарушений
резистентность к противовирусной терапии
быстро прогрессирующее течение с исходом в ЦП, особенно у детей рожденных от инфицированных ВГВ матерей
высокий уровень летальности вследствие развития кровотечения из ВРВП
высокая частота формирования ГЦК
высокая частота билиарной патологии (ЖКБ, бил. сладж, холестероз)

Хронический
вирусный гепатит С

Michael Houghton
Daniel Bradley
1972 г. – А. Prince предложил называть гепатит ни А, ни В - «гепатитом типа С»
1989 г. - вирус гепатита С
Получены иммунореактивные олигопептиды,
реагирующие с антителами, циркулирующими
в крови больных хроническим гепатитом
ни А, ни В (1987 г.)
Наличие нового вируса подтверждено работами H.J. Alter (1988 г.) Премия Ласкера
Thomas F., Lemon S.M., Zucherman A.J.
Viral hepatitis.
Third edition, Wiley-Blackwell, 2005. р. 896
В 2006 г. в трансфицированных клетках был выделен и культивирован вирус гепатита С

Структура вируса гепатита С
Flaviviridae (Hepacivirus), 9600 нк, 30-60 нм
6 основных генотипов
Более 100 субтипов
Квазивиды ВГС
Рекомбинантные варианты ВГС (2k1b, 1а/1b)
У трети больных ХГС определяется RNA GBV-C
Т1/2 - 3 час; синтез вирионов - 1,1 х 1012/сут
Оболочка
gp70 (E2)
gp31 (E1)
Клеточная мембрана
Core (p21)
РНК

Распространение HCV-инфекции и
ее последствия
ВОЗ (2010-2020 гг.)
ЦП С - на 60%
ГЦК - на 68%
Декомпенсация ЦП - на 280%
Летальность - в 2 раза
160 - 170 млн. инфицировано HCV
Shepard C., Finelli L., Alter M. Global epidemiology of hepatitis C virus infection // Lancet Infect. Dis. 2005; 5: 558-567

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ОСТРЫМ и ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С
в РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ в 1997-2014 гг.
(в показателях на 100 тыс. населения)
Данные Роспотребнадзора

Распределение генотипов HСV в мире
1b
1a/2b/3a
1b/3а
4
5a/1b
7-9
9-11
6
1a/1b/2/3a
1/2
1b/2a
1a/1b/3a
1b
3a
1/3
1/3
1/3a
4
1/2/3

Естественное течение гепатита С
Острый гепатит C
Хронический гепатит
50 - 85%
Цирроз 20 - 30%
Декомпенсация
6 - 10%
ГЦК
5 - 10%
Смерть
5 - 10%
10 - 30
лет

ВГВ ВГС ВГD
репликации HBeAg anti-HCVс IgM anti-HDV IgM
HBcAb IgM HCV RNA HDV RNA
HBV DNA
инфицирования HBsAg anti-HCV
свидетельствуют HBsAb anti-HCV anti-HDV IgG
о перенесенном HBcAb
ОВГ HBeAb
“Изолированные” HBcAb и HBeAb требуют исследования
HBV DNA и маркеров HCV
Сывороточные маркеры

Слабая внутридольковая лимфоцитарная
инфильтрация. Мелкие осмиофильные
включения в цитоплазме
многих гепатоцитов.
Окраска толуидиновым синим. х 630
Хронический гепатит С
Пучки коллагеновых волокон
в пространстве Диссе
и между гепатоцитами. х 5000
И.А. Морозов, 2008 г.; ИПВЭ им. М.П. Чумакова РАМН

ВГС
Иммуноцитохимия
ВГС с Protein A-Gold
(15 нм) коньюгат
100 nm
И.А. Морозов, 2009 г., ИПВЭ

Лечение
хронических вирусных гепатитов

DNA клетки
Разные стратегии подавления
репликации вируса
Клетка
Ядро
HBV
HCV
cccDNA
Вирусная RNA
Терапия
Терапия
Длительное подавление вирусной репликации до, как можно низкого уровня
Полная элиминация вируса
Возможность устойчивого ответа

Терапия
хронического гепатита С

Кого тестировать на HCV?
Современные рекомендации: скрининг для следующих групп лиц
Скрининг HCV
Инъекционные наркоманы
Население эндемичных регионов
Половые партнеры инфицированных HСV
Реципиенты гемотрансфузий или пересадки органов до 1992 г.
Дети рожденные от HCV-инфицированных матерей
Контактный медперсонал (например, укол иглой)
Пациенты с повышенной активностью АЛТ
Рекомендации CDC (США) – все лица, рожденные между 1945-1965 гг.

Рекомендации по лечению ХГC
AASLD-IDSA
- Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C - 2014
http://www.hcvguidelines.org
APASL
- Masao Omata, Tatsuo Kanda, Ming-Lung et al. APASL consensus statements and management algorithms for hepatitis C virus infection. Hepatol Int, 2012; 6:409–435.
EASL
- Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. Hepatol. March 2015
РОПИП
- Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С – 2014. ГЭОТАР-Медиа, 2015 : 71-143.
WHO
- Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis c infection – 2014; http://www.who.int/hiv/topics/hepatitis/en

Hepatol., 2014; 60: 392-420
Эрадикация HCV с целью предотвращения развития поражения печени и внепеченочной патологии, вызываемой HCV,
снижение активности гистологического процесса, фиброза,формирования цирроза, ГЦК и смерти.
Устойчивый вирусологический ответ (УВО) – недетектируемый уровень
HCV RNA на 24 нед. после завершения терапии ассоциируется у 99% пациентов с излечением (чувств. метода определения HCV RNA < 15 МЕ/мл). РФ – 25 МЕ/мл
IL28b – определение не обязательно
УВО12 (99% ) при УВО24

Показания
к лечению HCV-инфекции
Острый гепатит С
Хронический гепатит С
Компенсированный цирроз печени С
Декомпенсированный цирроз печени С (перед трансплантацией печени)
Возвратная HCV-инфекция у пациентов, перенесших
трансплантацию печени
Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом C (Российская Федерация)
Экспертная группа по вопросам вирусных гепатитов, 2014
EASL Clinical Practice Guidelines:
Management of hepatitis C virus infection. Hepatol., 2015

Реальная клиническая практика в РФ
Интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b
Пэгинтерферон альфа-2а (Roche), пэгинтерферон альфа-2b (MSD)
ПегАльтевир (Фармстандарт), Альгерон (Биокад) - РФ
Рибавирин
Ингибиторы протеазы NS3 (телапревир, боцепревир, симепревир)
Bикейра пак (AbbVie)
Даклатасвир + асунопревир (BMS)

Препараты интерферона, разрешенные к применению в Российской Федерации

Ограничение традиционной
ИФНα - терапии
Быстрый распад после инъекции
Короткий период полужизни (3–8 ч)
Низкое накопление в органе-мишени
Быстрое выведение почками
Ограниченная эффективность
Частое введение
Тяжелые побочные эффекты

ПэгИФН-
новое поколение пегилированных интерферонов
ПэгИФН альфа-2b (1,5 мкг/кг/нед)
ПэгИФН альфа-2а (180 мкг/нед)

Российские
пегилированные интерфероны альфа-2b:
«Альгерон» - Цепегинтерферон (Фармстандарт)
«ПегАльтевир» (Биокад)
1,5 мкг/кг

Противопоказания к проведению ИФН-терапии
Сопутствующие тяжелые заболевания (сердечно-сосудистые, легких, почек, неврологические, психические, сахарный диабет)
Декомпенсированные циррозы печени (Child-Pugh B, C)
Аутоиммунные нарушения (в т.ч. HCV-ассоциированный аутоиммунный гепатит)
Наркомания, алкоголизм, ВИЧ
Цитопения: лейкопения (< 1,5 тыс.), тромбоцитопения (< 90 тыс.)
Анемия (Hb < 120 г/л)
Беременность

Синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием
Обладает широким спектром активности против РНК-содержащих вирусов
Рибавирин (РБВ)

рибавирин-монофосфат ингибирует инозин-монофосфат-дегидрогеназу, что приводит к синтезу РНК ВГС с аномальными 5’-концами
рибавирин обладает прямым ингибирующим действием на вирусную РНК-полимеразу
подавляет синтез белка и нуклеиновых кислот, снижает выработку провоспалительных цитокинов
индуцирует апоптоз инфицированных клеток
Механизмы действия рибавирина

Lau et al., Hepatol 2002; 5(5)
гепатоцит
Механизмы действия Рибавирина

Лечение острого гепатита С
Назначение ПВТ через 8-12 недель от установления диагноза ОГС
Применение ПЕГ-ИФН-α в течение 24 недель позволяет достичь УВО у 90% пациентов в случаях начала терапии через 8-12 недель
против 76% - при начале ПВТ через 20 недель от установления диагноза ОГС

Препараты рибавирина, разрешенные к применению в Российской Федерации

Лечение хронической HCV-инфекции
0
20
40
60
80
100
8-12%
УВО %
15-20%
38-43%
50-60%
ИФН
(6 мес)[1]
ИФН
(12-18 мес)[2,3]
ИФН/РБВ
(6-12 мес)[3,4]
ПЭГ-ИФН/РБВ
(6-12 мес)[6,7]
1. Carithers RL Jr. et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S. et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T. et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison J.G. et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay K.L. et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 6. Fried M.W. et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 7. Manns M.P. et al. Lancet. 2001;358:958-965.
1991
2001
1995
1998
2015

Лечение ХГС: ПЕГ-ИФН + Рибавирин - терапия,
основанная на вирусологическом ответе (Response-Guided Therapy)
*24 недели лечения может быть рекомендовано пациентам с исходно низким уровнем вирусной нагрузки HCV РНК (< 400 000-600 000 МЕ/мл), при условии достижения БВО
†12-16 нед лечения может быть рекомендовано пациентам, достигшим БВО

Вирусологический ответ при лечении ХГС
Response-Guided Therapy
Предел обнаружения HCV RNA
Рецидив
Нулевой ответ
Вирусологический
прорыв
Частичный ответ
Терапия
Отсутствие ответа
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72
Уровень РНК HCV
Недели
2 log10 падение
McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593
УВО – устойчивый вирусологический ответ
МВО – медленный вирусологический ответ
РВО – ранний вирусологический ответ
БВО – быстрый вирусологический ответ

Персонифицированная медицина
Кевал Джейн, «Personalized medicine», 1998
Персонифицированная медицина неразрывно связана
с молекулярной медициной, во многом обеспечивающей развитие
инновационных технологий, которые базируются
на клеточных и биомолекулярных методах и средствах диагностики, профилактики, лечения и реабилитации.
Важное направление персонифицированной медицины – выявление полиморфизмов (различий) ключевых генов.

Два варианта простых нуклеотидных полиморфизмов гена IL28B,
кодирующего интерферон - λ -3 и располагающегося в 19 –й хромосоме человека, показали высокую диагностическую значимость при прогнозировании эффективности терапии ПЕГ-ИФН и рибавирином
Ge D.,2009 ( IDEAL, GWAS) n=1137
McCarthy JJ., 2010
(Candidate gene study) n=231
Tanaka Y., 2009 n=142
Suppian V., 2009 (GWAS) n=293+555
Rauch A., 2010 (GWAS) n=465

Аллель CС гена IL 28В ассоциируется с УВО у больных ХГС
0
20
40
60
80
100
C/C
T/C
T/T
P = 1.37 x 10-28 vs T/T
Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401
Евроамериканцы
Афроамериканцы
Латиноамериканцы
Все группы больных
Устойчивый вирусологический ответ, %
С цитозин
Т тимин

Полиморфизм ITPA определяет риск гемолиза
под влиянием рибавирина
Быстрое снижение уровня гемоглобина во время первых 4-х нед. ПВТ наблюдается чаще у пациентов с генотипом rs1127354 и наличием аллелей СС (76,3%),
а не С/А и А/А (23,7%).
Inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA)
инозин трифосфат пирофосфатаза

Факторы вируса:
генотип HCV
вирусная нагрузка
квазивиды
мутации
резистентность
Факторы заболевания:
стадия фиброза
- внепеченочные проявления
- синдром перегрузки железом
- уровень АЛТ
- стеатоз, стеатогепатит, ИР
- HIV/HCV, HBV/HCV
Факторы, определяющие эффективность противовирусной терапии Пег-ИФН/PБВ
Факторы внешней среды:
алкоголь
наркотики
лекарства
Факторы больного:
масса тела
возраст
раса
пол
генетические факторы (IL28B)
приверженность
Факторы лечения:
- длительность терапии
нежелательные явления

Прогностические факторы УВО24
Генотипы 2 и 3 HCV
Исходно низкая вирусная нагрузка <400000 МЕ/мл
Быстрый вирусологический ответ (4 нед. терапии)
Отсутствие резистентности к инсулину
Oтсутствие цирроза
Европейская раса
Женский пол
Масса тела <75 кг
Возраст ≤ 40 лет
Повышенная активность АЛТ
Низкое содержание железа в печени
Короткий срок инфекции (< 5 лет)
Аллель С в IL-28B (СС rs12979860) – Рекомендации РФ

Обновление верхней границы нормы АЛТ

Побочные эффекты терапии интерфероном-α (классификация по G. Dusheiko, 1997 г.)
Частые (>20%) - нетяжелые побочные эффекты, не требующие изменения терапии
Относительно нечастые (<10%) - побочные эффекты, которые могут потребовать снижения дозы и/или отмены лечения
Редкие тяжелые (<1%) или опасные для жизни (<0,1%)
побочные эффекты, требующие отмены лечения
Необратимые побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты интерферона-α
Гриппоподобный синдром лихорадка, озноб, слабость, головная боль, миалгии, артралгии, тахикардия
Симптомы со стороны ЖКТ снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея
Изменения со стороны ЦНС нарушение концентрации, бессонница,
раздражительность, депрессия
Система дыхания кашель, одышка
Кожа алопеция, зуд, сыпь, сухость кожи и др.
Общие симптомы астенический синдром, снижение массы тела
Аутоиммунные расстройства поражение щитовидной железы, выработка АТ и др.
Лабораторные показатели тромбоцитопения, нейтропения, анемия

Наиболее частые побочные эффекты интерферона-α (%)
Гриппоподобный синдром лихорадка (43), озноб (24), слабость, (54) головная боль (47),
миалгии (42), артралгии (27)
Симптомы со стороны ЖКТ снижение аппетита (21), тошнота (29)
Изменения со стороны ЦНС нарушение концентрации и бессонница (37),
раздражительность (24), депрессия (22)
Кожа алопеция (28), дерматит (21)
Общие симптомы астенический синдром (54)
Бакулин И.Г., Сандлер Ю.Г., Шарабанов А.С. Гепатол. форум 2011; 4: 2-15

Основные побочные эффекты терапии рибавирином
Анемия (гемолиз)
Кашель
Тератогенные и эмбриотоксические эффекты
Диспепсические явления
Гиперурикемия
Нарушения функции щитовидной железы
Аллергические реакции

Редкие побочные эффекты ПВТ
Саркоидоз
Ретинопатия
Сахарный диабет
Волчаночноподобный синдром
Аутоиммунная гемолитическая анемия
Иммунная тромбоцитопения
Аутоиммунный гепатит
Периферическая нейропатия
Нейросенсорная тугоухость
Язвенный колит
Энцефалопатия Хашимото
Обострение псориаза

Коррекция нежелательных эффектов ПВТ
Лабораторный контроль
Старт (0)-2-4-8-12-16-24-28-32-36-40-44-48---72----96 нед
При наличии цитопении – модификация доз интерферона и рибавирина
- Стимуляторы гемопоэза
- Гемотрансфузии
Коррекция гипотиреоза (контроль 0-12-24-48-24 нед)
тироксин 25-50 мг/сут
Коррекция депрессии
ИОЗС, пароксетин, 20 мг/сут
Профилактика и лечение энцефалопатии
орнитин-аспартат 18 г/сут, лактулоза 30-90 мл/сут,
рифаксимин 1200 мг/сут

Стимуляторы гемопоэза
Эритропоэтин-α (или β)
(эпокрин, рекормон) 8-40 тыс. ЕД/нед. (2-3/нед.)
Филграстим (нейпоген, грасальва, лейкостим)
300 мкг 1-2 раз в нед. - 1 раз тв 2-3 нед.
Агонисты рецептора тромбопоэтина (ромпластин, элтромбопаг) 25-50 мг/сут. 2-4 нед.
Мирцера 50-75-100 мкг в/в, п/к, 1 р в 2-4 нед.

Строение вируса гепатита С
Rosen H.R. N Engl J Med., 2011, 364, 2429-38.

Боцепревир
Телапревир

Эволюция лечения ХГС
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A
7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14
IFN: интерферон; RBV: рибавирин; Peg-IFN: пегинтерферон
DAA: препараты прямого противовирусного действия
УВО: устойчивый вирусологический ответ
100
80
60
40
20
0
УВО (%)
1990 2000 2010-2012 2014
Ингибиторы входа HCV
Ингибиторы трансляции HCV
Ингибиторы посттрансляционных
процессов HCV
Ингибиторы репликации HCV
Ингибиторы вирусной сборки и
высвобождения
3D
DAA:
боцепревир, телапревир, симепревир (ингиб. NS3)

Рекомендации EASL 2015
Первичные больные ХГС и с неэффективной ПВТ Пег-ИФН-а + Рибавирин, HCV-1, 4, 5,6 без ЦП
EASL HCV Guidelines. April 2015
†при F0-F2 и при стартовой HCV RNA < 6 млн МЕ/мл

Рекомендации EASL 2015
Первичные больные ХГС и с неэффективной ПВТ Пег-ИФН-а + Рибавирин, HCV 1, 4, 5, 6 генотипы. с компенсированным ЦП
EASL HCV Guidelines. April 2015
*Recommendations the same for HCV-monoinfected and HCV/HIV-coinfected pts.

Рекомендации EASL 2015
Первичные больные ХГС и с неэффективной ПВТ Пег-ИФН-а + Рибавирин, HCV 2, 3 генотипов
EASL HCV Guidelines. April 2015
†Best first-line option for genotype 2 HCV; other options may be useful in pts with GT 2 HCV who experience tx failure on sofosbuvir plus ribavirin. Suboptimal for genotype 3 HCV, particularly in pts with cirrhosis and previous failure of PR.

Реальная клиническая практика в РФ
Интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b
Пэгинтерферон альфа-2а (Roche), пэгинтерферон альфа-2b (MSD)
ПегАльтевир (Фармстандарт), Альгерон (Биокад) - РФ
Рибавирин
Ингибиторы протеазы NS3 (телапревир, боцепревир, симепревир)
Bикейра пак (AbbVie)
Даклатасвир + асунопревир (BMS)

Лечение ХГС: ПЕГ-ИФН + Рибавирин - терапия,
основанная на вирусологическом ответе (Response-Guided Therapy)
*24 недели лечения может быть рекомендовано пациентам с исходно низким уровнем вирусной нагрузки HCV РНК (< 400 000-600 000 МЕ/мл), при условии достижения БВО
†12-16 нед лечения может быть рекомендовано пациентам, достигшим БВО

Безинтерфероновая ПВТ (HCV-1)
Регистрация в РФ в 2015 г. Viekira pak (Викейра пак, AbbVie)
Ингибитор полимеразы NS5A омбитасвир (ABT-267) - 12,5 мг
NS3/4A ингибитор протеазы паритапревир (ABT-450/r) - 75 мг
Ненуклеозидный ингибитор NS5B полимеразы дасабувир (ABT-333) - 250 мг
Фармакокинетический усилитель действия паритапревира ритонавир - 50 мг
Комбинация без рибавирина: 4 табл. в сутки: утренний прием: 2 светлых табл. (омбитасвир/паритапревир/ритонавир) + 1 темная табл., вечером - 1 темная табл. (дасабувир – темная табл.)
Комбинация с рибавирином: 6 табл. в сутки: предыдущая схема + рибавирин по 500 мг 2 раза в сутки (при массе тела до 75 кг) или по 600 мг 2 раза в сутки (при массе тела более 75 кг).
Омбитасвир
Паратапревир
Дасабувир

Применение Viekira pak у пациентов с HCV-инфекцией
Рибавирин: 1000 мг при массе тела до 75 кг и 1200 мг – при массе тела более 75 кг

Безинтерфероновая ПВТ (HCV-1)
Регистрация в РФ в 2015 г. (BMS)
Даклинза
Сунвепра

Cheng G, et al. EASL 2012. Abstract 1172.
Krishnan P, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:979-987.
Yang G, et al. EASL 2013. Abstract 1199. 4. Ng T, et al. CROI 2014. Abstract 639.
Резистентность ингибиторов полимеразы NS5A HCV 1 генотипа

Эффективной в 100%
Безинтерфероновой
Таблетированной, с приемом таблеток внутрь
Короткой по длительности
Не вызывать развития резистентных штаммов
Одинаково эффективной при всех генотипах
Хорошо переносимой
Отсутствие нежелательных межлекарственных взаимодействий
Безопасной
Доступной
Идеальная терапия ХГС должна быть:

Терапия
хронического гепатита В

Рекомендации по лечению ХГВ
AASLD
- Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatol. 2007;45: 507-539.
- Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: Update 2009. Hepatol. 2009; 50: 661-662.
APASL
- Liaw YF, Leung N, Kao JH et al. Chronic hepatitis B. Hepatol Int. 2008;2: 263-83.
EASL
- Management of chronic hepatitis B virus infection. Hepatol. 2012;57: 167–185.
РОПИП
- Рекомендации по ведению больных ХГВ, 2014
(РЖГГК – 2014; 3: 58-88).
WHO
- www.who.int/about/licesig/copyright_form/ent/index.html - 2015

Терапия
хронического гепатита В
«Цель - улучшение качества и продолжительности жизни за счет предотвращения прогрессирования болезни в ЦП (декомпенсирнованный) и ГЦК. … может быть достигнута в результате устойчивого подавления вирусной репликации … Однако полная вирусная эрадикация не наступает вследствие персистенции в ядре гепатоцита cccDNA (В1)»
Конечные точки терапии:
1. Элиминация HBsAg (+/- HBsAg сероконверсия) (А1)
2. Длительная HBeAg сероконверсия (А1)
3. Уровень ДНК ВГВ неопределяемый или < 2000 МЕ/мл (А1)

Интерферон-альфа-2b
5-6 млн МЕ
Ламивудин 100 мг
*Адефовир 10мг
Пег-интерферон-альфа-2a (Пегасис) 180 мкг
Телбивудин
(Себиво) 600ммг
Тенофовир
(Виреад) 300мг
1990
1998
2002
2005
2006
2008
Энтекавир (Бараклюд) 0,5 мг; 1,0 мг
Препараты для лечения
хронического гепатита В - 2015
Комбинация
препаратов
Пег-интерферон-альфа-2b
(Пегинтрон) 100 мг
* - не зарегистрированы в Российской Федерации

Критерии назначения противовирусной терапии
при HBV-инфекции
ВГН – верхняя граница нормы

ПЕГ-ИФН/ИФН в лечении хронического гепатита В
Фиксированный по времени курс лечения
Отсутствие лекарственной резистентности
Наиболее высокая частота клиренса HBeAg, HBsAg через 48 недель лечения
Преимущества
Недостатки
Умеренная эффективность (при АЛТ ≤ 2 ВГН, наиболее низкая при генотипе D)
Плохая переносимость
Инъекционный способ введения
Применение при ЦП ограничено побочными действиями ИФН
ИФН
Иммунная
система
Цитокинопосредованное
противовирусное действие
Снижение
вирусной
репликации
Иммуноопосредованный
цитолиз

Аналоги нуклеозидов в лечении ХГВ
Высокая противовирусная эффективность на фоне лечения
Пероральный прием
Хорошая переносимость
Могут использоваться у пациентов с
декомпенсированным циррозом печени
после трансплантации органов
на фоне иммуносупрессивной /химиотерапии
Преимущества
Недостатки
Долгосрочная терапия
Существует риск развития резистентности
Меньшая частота клиренса HBeAg, HBsAg в течение 48 нед. лечения в сравнении с ИФН
НА
Прямое
противовирусное
действие
(ИОТ)
Синтетические молекулы,
копирующие природные нуклеозиды и нуклеотиды (фосфорные эфиры нуклеотидов)

Когда необходимо прекращать лечение?
ИФН/ПЕГ-ИФН-a
- определенная длительность лечения – 12 мес.
- устойчивость ответа: HBeAg (+) ~ 80-90%
HBsAg (-) ~ 15-25%
НУКЛЕОЗ(Т)ИДНЫЕ АНАЛОГИ
- HBeAg+ до наступления сероконверсии HBeAg
+ ≥ 6-12 мес (консолидирующая терапия)
устойчивость ответа ~ 80%
- HBeAg-: до наступления клиренса HBsAg (100-500 МЕ/мл)?
- цирроз печени: пожизненно?

Спектр и частота нежелательных явлений при применении АН
(ад. по Expert Panel Italian Guidelines STI review, 2009)

Терапия
хронического гепатита D

I. Терапия хронического гепатита D
Рибавирин
Niro 2006, Garripoli 1994, Gunsar 2005
Ламивудин
Wolters 2000, Lau 1999, Niro 2005, Yurdaydin 2008
Фамцикловир
Yurdaydin 2002
Адефовир
Wedemeyer 2011
Энтекавир - Kabacam 2012
ИФН-альфа 5-10 млн. МЕ три раза/нед. , 48 нед. – УВО -0-36%
Farci, 1994, 2004; Di Marco, 1996; Niro, 2005; Yurdaydin, 2008
EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection.
Hepatol. 2012;57(1):167-85.
Не эффективны

II. Эффективность пегилированного интерферона
в терапии дельта-инфекции

Трансплантация печени при HDV-инфекции
Пятилетняя выживаемость пациентов после трансплантации печени по поводу ЦП HBV и ЦП HDV составляет 48% и 80% соответственно
Контроль маркеров инфицирования HBV (в 3 мес.), HDV
(в 6 мес.)
2. Профилактика реинфекции HBV
- аналоги нуклеоз(т)идов (АН)
- HBIg - anti-НBs 50-100 МЕ (Антигеп, Неогепатект и др.)
- сочетание аналогов нуклеоз(т)идов и иммунотерапии
www.hepatitis-delta.org

AASLD: мониторинг пациентов групп риска ГЦК
Guy J, Kelley RK, Roberts J, Multidisciplinary Management of Hepatocellular Carcinoma.
Clin Gastroenterol Hepatol. 2011 Nov 11. [Epub ahead of print]

Вакцинопрофилактика
вирусных гепатитов

Схемы вакцинации против гепатита В
Стандартная схема вакцинации
0, 1, 6 мес.
Быстрая схема вакцинации
0, 1, 2 и 6 (12) мес.
Эстренная схема вакцинации
0, 7, 21 день и 12 мес.
10 мМЕ/мл

Федеральный закон № 157-ФЗ (1998 г.)
«Об иммунопрофилактике инфекционных болезней человека»
Национальный календарь прививок (2002 г.)

В Вакцина против гепатита В
защищает против
гепатита D

Вакцинопрофилактика ГА 20 мМЕ/мл
ГЕП-А-ин-ВАК-вакцина против гепатита А культуральная очищенная концентрированная адсорбированная инактивированная жидкая, Россия
ГЕП-А-ин-ВАК-ПОЛ-вакцина против гепатита А культуральная очищенная концентрированная адсорбированная инактивированная жидкая с полиоксидонием, Россия
Аваксим фирмы Санофи Пастер, Франция
Вакта 50 Ед. фирмы Мерк, Шарп и Доум, США
Вакта 25 Ед. фирмы Мерк, Шарп и Доум, США
Хаврикс1440 фирмы ГлаксоСмитКляйн, Англия
Хаврикс720 фирмы ГлаксоСмитКляйн, Англия
ГЕП-А+В-ин-ВАК-вакцина гепатитов А+В, Россия
Твинрикс-вакцина гепатитов А и В, ГлаксоСмитКляйн,
Англия
10. Эпаксал-вакцина гепатита А фирмы Берна,
Швейцария
Схема вакцинации 0, 6 (12) мес.