Регуляция продолжительности жизни нейрональным возбуждением и белком REST

Zullo, J.M., Drake, D., Aron, L. et al. Regulation of lifespan by neural excitation and REST. Nature 574, 359–364 (2019)
РЕГУЛЯЦИЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ НЕЙРОНАЛЬНЫМ ВОЗБУЖДЕНИЕМ и белком REST.
16 October 2019
Moderation of neural excitation promotes longevity
Общее возбуждение нейронов является основным фактором, определяющим продолжительность жизни, оно ниже у долгожителей и выше у умерших в более раннем возрасте людей

Соотношение между уровнем матричной РНК белка-репрессора REST (по оси х) и усредненным пулов мРНК генов, имеющий сайт связывания REST и характеризующихся пониженной активностью у долгожителей (ось y). С, увеличение содержания REST в ядрах нейронов 100 летних долгожителей.

Мыши, без гена REST. Более возбудимые.

Нематоды C. elegans, обработанные веществами, снижающими возбуждение, дольше живут

Генно-модифицированные нематоды с повышенной экспрессией гена-ортолога REST
менее возбудимы и дольше живут
А нокаут по тем же генам сокращает жизнь и повышает возбудимость

C. elegans с встроенными генами хлорных каналов дрозофилы , чувствительных к гистамину
Вводим в среду гистамин – открываются хлорные каналы, нейроны тормозятся

Активация тормозных рецепторов во всех нейронах или только в возбуждающих увеличивает продолжительность жизни C. elegance.

Через 20 поколений получены мухи, демонстрировавшие более высокую скорость обучения и лучшую память, но не отличавшиеся по способности воспринимать, различать или «уделять внимание» стимулу.
Отбор особей на способность устанавливать ассоциацию между сложным запахом и вкусом (Mery, Kawecki, 2002; 2003)

- Снижение конкурентноспособности, фертильности и устойчивости к стрессу (Mery, Kawecki, 2004, 2005).
Снижение на 15 % продолжительности жизни
- Отбор на продолжительность жизни привел к ухудшению на 40 % способности обучаться в молодом возрасте) (Burger et al., 2008).
Хорошо обучающиеся мухи:

Отбор крыс на способность к решению экстраполяционной задачи (Крушинский Л. и др., 1975).
Быстрее, чем прогресс в решении задачи, в ряду поколений нарастал страх перед экспериментальной обстановкой, что привело к полной невозможности проводить дальнейшие эксперименты.

Обучение крыс в лабиринте Трайона и последующее получение двух линий животных, отобранных по способности к обучению: «умных» (bright) и «тупых» (dull). 1942.
Tryon R. C. Individual Differences.
Comparative Psychology. Ed. Moss. N.Y. Prentice-Hall. 1942.

линия bright
Поведение
- более выраженная реакция страха и высокая тревожность в модели с эмоциональным резонансом и в открытом поле (Хоничева и др., 1986).
- самцы достоверно чаще проигрывали dull самцам в драках и занимали подчиненное положение (Золотарева и др., 1987; Крушинская и др., 1988).
- в социальном поведении преобладали реакции защитного характера
предрасположенность к алкоголизму, более выраженная, чем у крыс, полученных в результате отбора на алкоголизм (Amit, Smith, 1992).

Возбуждение уменьшает продолжительность жизни C elegans
Отбор на когнитивные способности приводит к повышению возбудимости и тревожности (мыши, крысы)
Способность к обучению коррелирует с возбуждением и обратно коррелирует с продолжительностью жизни дрозофил
У человека продолжительность жизни обратно коррелирует с возбуждением нейронов
ПОЧЕМУ????

Большая часть генома используется мозгом
Пластические изменения активности
генома в течение всей жизни организма
Аппарат управления активностью генома
Химические средства влияния на все системы организма

Регуляция транскрипции генов служит связующим звеном между опытом и поведенческими изменениями. Как активное (de) метилирование ДНК, так и регуляция структуры хроматина являются важнейшими регуляторами транскрипции генов во время обучения.
Sweatt JD 2016 Neural Plasticity & Behavior - Sixty Years of Conceptual Advances. Review. J Neurochem.
Когнитивные функции – эпигенетический феномен
МОЛЕКУЛЯРНАЯ НЕЙРОБИОЛОГИЯ
Shots - Health News : NPR

Для решения сложных задач мозг «расслабляет хроматин»?
Когнитивная активация:
От повышения возбуждения мозга (ХХ век) к повышению «предрасположенности» генома мозга к эпигенетической регуляции (начало ХХI века, 2010-2019)
«В математике важно не столько умение напрячь мозг, сколько умение его расслабить»
Джон Нэш
Необходимое (но не достаточное) условие

Grassi et al. Cereb Cortex. 2017 Aug 1;27(8):4166-4181. doi: 10.1093/cercor/bhx095.
Нейрональная активация приводит также к повышенной экспрессии ферментов, расслабляющих хроматин, особенно ДНК-деметилаз семейства Gadd45.
В мышиной модели депрессии мы наблюдали снижение транскрипции всех типов Gadd45.
Возбуждение вызывает деконденсирование хроматина в гиппокампе

Gadd45
Editors: Liebermann, D A., Hoffman, B (Eds.) 2013
Gadd45a декоденсатор геторохроматина
активируется глутаматом

Benjamin JS, Pilarowski GO, Carosso GA, Zhang L, Huso DL, Goff LA, Vernon HJ, Hansen KD, Bjornsson HT. A ketogenic diet rescues hippocampal memory defects in a mouse model of Kabuki syndrome.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Jan 3;114(1):125-130
Деконденсация хроматина, нейрогенез и когнитивные функции.
исследования на мышиной модели синдрома Кабуки.
Перекондесирован хроматин из-за мутации
- снижены когнитивные функции, нет нейрогенеза
Активация механизмов деконденсации хроматина – активирует нейрогенез, улучшает когнитивные функции

Когнитивные функции,
возбуждение и
пластичность генома
связаны

Биологическая жизнь – это путешествие Одиссея между Сциллой и Харибдой

Повышение пластичности генома
Бонус: возможность нахождения новых решений
Плата : накопление мутаций, в первую очередь вредных, снижение общей приспособленности
Снижение пластичности (консервация)
Бонус: защита генома от повреждений, повышение приспособленности
Плата: снижение приспособленности при изменении внешних условий
*снижается и их устойчивость к новым вредным мутациям ? Johnson et al., Science. 2019. V. 366. P. 490–493. DOI: 10.1126/science.aay4199..
В НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ и в ПОПУЛЯЦИИ

The Complete Genome Sequences, Unique Mutational Spectra, and Developmental Potency of Adult Neurons Revealed by Cloning. Neuron. 2016
Мутации
генома
нейронов

Каждый нейрон содержит в среднем более 120 мутаций, мутации уникальны и не присутствуют в других клетках.
Мутации характерны для эволюционно-консервативных областей, содержащих гены и регуляторные сайты.
- Нейроны накапливают больше мутаций в генах, которые чаще экспрессируются.

Мозг приобретает новую информацию благодаря эпигенетике, а расплачивается «генетикой»?
Эпигенетические факторы определяют не только уровень экспрессии генов, но и степень «защищенности генома», от мутаций, мобильных элементов
Связь, как правило, обратная
Деметилирование, деконденсация хроматина – повышение экспрессии генов и снижение устойчивости к мутагенам

Рисунок из статьи:
Suzana Herculano-Houzel (2009) The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brain.
Крушинский А.Л. Плата за решение задачи: биофизические предпосылки и возможные эволюционные последствия // Российский журнал когнитивной науки. 2015. Т. 2. № 1. С. 52 – 61.
Мутагенез – процесс случайный. Защитить может увеличение числа нейронов.
Это происходит в эволюции.
Чем больше нейронов, тем слабее будет зависимость продолжительности жизни от их работы.

“Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling and Cortical Neurogenesis” by Ian T. Fiddes, et al., Cell. Published May 31 2018. doi:10.1016/j.cell.2018.03.051
Ген, отличающий человека от высших приматов, увеличивает эффективность производства нейронов из одного пула стволовых клеток

Преждевременное появление нейронов в органоидах с выключенным геном NOTCH2NL

Увеличение числа нейронов
«увеличивает расстояние между Cциллой и Харибдой»
Но чтобы это сработало, активность должна быть распределена между ними, если часть нейронов неактивна, это все равно, что их нет.