Роль белка р53 как стража генома в клетке и в реализации апоптоза

Белок p53 — это транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл. Ген человека, кодирующий белок p53, называется TP53. Этот ген расположен на хромосоме 17 (17p13.1).

Структура р53
Человеческий белок p53 состоит из 393 аминокислотных остатков и имеет 5 доменов:
В N-концевой области находится многокомпонентный трансактивационный (ТА) домен(1-73 а.к.)
Богатый пролином SH 3 домен (63-97 а.к.)
ДНК-связывающий домен (94-312 а.к.)
Домен, отвечающий за образование полимера белка (олигомеризацию), 325-355 а.к.
C-концевой домен, играющий важную роль в регуляции активности белка.
(360-393 а.к.)

Передача сигналов на р53
Процесс индукции
р53 при действии двух типов излучения - гамма радиации и ультрафиолета.
Киназа АТМ может напрямую активировать р53.
Киназа АТМ активирует киназу сверочных точек Chk2, которая, в свою очередь, активирует р53 .
Подавление продвижения РНК-полимеразы II приводит к активации р53.
В обоих случаях происходит активация киназы АТR.
Другой механизм распознавания застреваний полимеразы на матрице включает белок BRCA1, который при элонгации ассоциирован с РНК-полимеразой II.
При остановке транскрипции происходит фосфорилирование BRCA1 и его удаление из транскрипционного комплекса.

Белок р53 - «диспетчер» апоптоза
Вызываемые эффекты.
1.Белок р53 стимулирует гены ряда «киллерных» рецепторов, т. е. рецепторов, воспринимающих команду об апоптозе.
Белок Fas (Fas-рецептор) и рецептор KILLER/DR5.
Повышается чувствительность клетки к соответствующим сигналам.

2. Остановка клеточного цикла
Это происходит благодаря активации гена Р21, продукт которого (белок р21) ингибирует комплексы циклин-Cdk .
Тому же способствует и активация гена GADD45.
Белок Gadd45 ингибирует один из комплексов циклин-Cdks. Он связывается с белком PCNA , необходимым для репликации ДНК.

3. Активизация митохондриальной «ветви» апоптоза
Фактор р53 ингибирует гены тех белков (bcl-2, bcl-x), которые закрывают каналы в митохондриальных мембранах, и
активирует гены белка (Bах), открывающего каналы.
Активируется и группа генов PIG. Их продукты способствуют накоплению в клетке активных радикалов и окислителей.

Торможение ангиогенеза
Реализуется через гены TSP, BAS — клетки с начавшимся апоптозом секретируют белки (тромбоспондин — Tspl — и т. д.), подавляющие новообразование сосудов в соседней ткани.
Это лежит в русле важной функции апоптоза - ограничение опухолевого роста