Таргетная терапия онкозаболеваний посредством ингибирования сигналинга FGFR3

Актуальность
Рак мочевого пузыря (РМП):
в структуре онкологических заболеваний РМП занимает 8-е место. На 100 тыс. человек приходится 12 тыс. мужчин и 2 тыс. женщин, заболевших РМП. Пик заболеваемости приходится на 7-ое десятилетие жизни.
За последние 10 лет прирост составил 20%;
в связи с этим имеется насущная необходимость исследования молекулярных механизмов опухолевой прогрессии и поиска средств таргетной терапии.

A.М. Romanenko, Anna Kakehashi, Keiichirou Morimura, Hideki Wanibuchi, Min Wei, Alexander Vozianov and Shoji Fukushima.

Стадии рака мочевого пузыря:
Стадия Оа
Стадия Оis
Стадия I
Стадия II
Стадия III
Стадия IV

Наиболее исследуемым онкомаркером при РМП является система сигналинга фактора роста фибробластов (FGF) – его рецепторы (FGFR) и лиганды FGF.
Молекулярные изменения в генах семейства FGF и/или FGFR становятся причиной мутаций, а ингибирование сигналинга могло бы эффективно блокировать развитие и рост опухоли.
Предмет исследования:

Цель исследования:
Проанализировать молекулярные процессы, ассоцированные с активацией комплекса FGF-FGFR, а также найти и систематизировать данные о таргетной терапии, направленной на ингибирование сигналинга FGFR3.

Материалом для исследования явились публикации, содержащие информацию о рецепторах к фактору роста фибробластов и их роли в возникновении онкологических заболеваний, размещенные в англоязычных ресурсах «U.S. National Library of Medicine» и в ряде русскоязычных изданий за период 2009 - 2017 гг.
Материалы и методы исследования:

Геномный «пейзаж» РМП

J. N. Weinstein, S. P. Lerner (2014)
Было исследовано 272 образца РМП.
На 1 образец насчитывалось:
302 экзонные мутации;
204 сегментированные изменения в геномном количестве копий;
22 геномные перестройки.
Геномный «пейзаж» РМП

Включает 22 белковых молекулы, которые по принципу действия делятся на следующие группы:
- лиганды к FGFR: FGF1-10, 16-23;
- лиганды, обладающие ауто- и/или паракринным действием: FGF1-10, 16-18, 20, 22;
- лиганды, функционирующие как гормоны: FGF19, 21, 23;
- факторы, не способные связываться с рецепторами, также известные как FGF-гомологичные факторы: FGF11-14. Они действуют внутри клеток, а также участвуют в регуляции работы мембранных Na+ каналов.
Семейство FGF:

FGF
FGFR1 FGFR2 FGFR4
Нарушение сигналинга FGF-FGFR может вести к развитию опухолей. Семейство FGF
FGFR3

особенность – двойственность его свойств, относящаяся к обеим его изоформам;
экспрессия поверхностного FGFR3 в эпителии и его активация соответствующими лигандами, в основном FGF2 и FGF9, ассоциирована с активацией сигналинга STAT1, подавлением деления и инициацией апоптоза, блокирующих рост опухолей;
обратный эффект FGFR3 наблюдается в клетках, которые подверглись эпителиально-мезенхимальному переходу или в клетках с мутациями в генах, связанных с канцерогенезом. Это приводит к переключению сигнала FGFR3 с классического ингибиторного пути STAT1 на другой внутриклеточный фактор, потенцирующий опухолевую прогрессию.
FGFR3

Более половины мутаций в FGFR3 приходится на долю полиморфизма Ser248-249Cys внеклеточного домена белка и Tyr373Cys трансмембранного домена.
FGFR3

FGFR3 – мишень лекарственного воздействия

Ponatinib/Iclusig (Понатиниб/Иклусиг)
Главной мишенью для активного вещества препарата является BCR-ABL – аномальная тирозинкиназа, являющаяся отличительным признаком ХМЛ и Ph + ОЛЛ.
Механизм действия: угнетает активность протеинкиназы – белка, участующего в росте и развитии опухолевых клеток.
Данный белок обнаруживается у 95% больных.

Lenvatinib (Ленватиниб)
Ингибитор рецепторов тирозинкиназ, избирательно подавляющих киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) – VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4).
Ленватиниб также ингибирует
другие рецепторы тирозинкиназ, участвующих в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов 1-4 типов (FGFR 1-4), альфа-рецептор тромбоцитар-ного фактора роста (PDGFRa).

Pazopanib (Пазопаниб)
Противоопухолевое средство, связывается с рецепторами эндотелиаль-ного фактора роста сосудов (VEGF) и рецептором фактора роста стволовых клеток.
Пазопаниб ингибирует те же тирозинкиназы, что и Ленватиниб.

Nintedanib (Нинтеданиб)
Ингибитор ангиокиназы, блокирует рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета и рецепторы фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3).
Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов.

Palifermin (Палифермин)
Палифермин – негликированный 16,3 kD белок, получен из модифицированного штамма E.coli. Штамм E.coli содержит усеченную нуклеотидную последовательность факторов роста кератиноцитов KGF.
Эндогенный KGF – это паракринный фактор роста, секретируемый мезенхимальными клетками и фибробластами.
Связывание KGF с рецептором в соседних клетках эпителиальных тканей вызывает пролиферацию и дифференцировку.
Эндогенный KGF защищает клетки эпителия от повреждения и/или ускорить процесс их восстановления.

Заключение:
Факторы FGF и их рецепторы потенциально являются клинически значимыми и эффективными маркерами и мишенями, которые можно использовать для терапии или ингибирования прогрессии онкологических заболеваний. Блокирование рецепторов FGFR снижает скорость пролиферации раковых клеток, их выживаемость и устойчивость к химио- и таргетной терапии, замедляет формирование сосудов.