БЛОКАТОРЫ ?-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
АГОНИСТ И РЕЦЕПТОР
АДРЕНАЛИН - конец XIX века
Концепция взаимодействия:
Langley J.N. - 1905
Dale H. - 1906

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ
Два класса адренорецепторов (Ahlquist J.N., 1948):
α-адренорецепторы
β-адренорецепторы

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ
Два подкласса β-адренорецепторов (Lands A.M., 1967):
β1-адренорецепторы (миокард, кишечник, жировая ткань)
β2-адренорецепторы (гладкие мышцы сосудов и бронхов)

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ
Стимуляция образования цАМФ
Активация рецептор-зависимого тока ионов кальция в клетку
Стимуляция функциональной активности клетки

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо блокировать β-адренергические рецепторы

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА
Propranolol
Isoproterenol

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Специфический антагонизм
Конкурентный антагонизм
Внутренняя симпатомиметическая активность
Взаимоотношение структура-активность
Мембраностабилизирующая активность
Селективность
Липофильность

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
СПЕЦИФИЧЕСКИЙ АНТАГОНИЗМ
Бета-адреноблокаторы имеют высокую степень сродства к соответствующим адренергическим рецепторам, блокируют развитие всех эффектов связанных с активацией этих рецепторов и не влияют на действие других препаратов, вызывающих аналогичные агонистам β-адренорецепторов эффекты

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
КОНКУРЕНТНЫЙ АНТАГОНИЗМ
Все β-адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
СИМПАТОМИМЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Некоторые β-адреноблокаторы обладают агонистической активностью. Это проявляется:
в меньшей степени снижают ЧСС
в меньшей степени снижают сердечный выброс
в меньшей степени повышают сосудистый тонус

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
СИМПАТОМИМЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
В меньшей степени вызывают бронхоконстрикцию
Не влияют на липидный обмен
В меньшей степени вызывают синдром отмены
Действуют при нагрузках, но не в покое
Имеет незначительное клиническое значение

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ
Левовращающие изомеры на два порядка активнее правовращающих

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
СТАБИЛИЗАЦИЯ МЕМБРАН
- не связана с активацией β-адрено-рецепторов. Проявляется в виде уменьшения скорости и амплитуды потенциала действия миокардиального волокна без влияния на потенциал покоя и продолжительность потенциала действия, что приводит к проявлению дополнительного антиаритмического эффекта

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
СЕЛЕКТИВНОСТЬ
Ряд β-адреноблокаторов обладает свойством избирательно воздействовать на β1-адренорецепторы

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ЛИПОФИЛЬНОСТЬ
Не имеет клинического значения

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Снижение частоты сердечных сокращений
Замедление проводимости
Снижение сократимости
Улучшение люзитропности
Уменьшение сердечного выброса
Усиление сосудистого тонуса
Гипотензивная активность

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Снижение потребления миокардом кислорода
Антиангинальное действие
Снижение коронарного кровотока
Влияют на агрегацию тромбоцитов
Стимуляция вазодилатации
Антиаритмическая активность
Влияние на метаболизм

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Подавление активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Подавление реакции барорецепторов дуги аорты
Снижение центрального симпатического потока
Феномен «потолка»

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
СНИЖЕНИЕ ЧСС
Механизм: снижение автоматизма синусного узла, т.е. скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ЗАМЕДЛЕНИЕ ПРОВОДИМОСТИ
Замедление проводимости в большей степени в антеградном направлении и меньше в ретроградном

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
СНИЖЕНИЕ СОКРАТИМОСТИ
Механизм: предотвращение образования внутриклеточного цАМФ в результате активирования β1-адренергических рецепторов

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
УЛУЧШЕНИЕ ЛЮЗИТРОПНОСТИ
Механизмы: 1) предотвращение и уменьшение накопления кальция в кардиомиоцитах, которое развивается в результате возникновения несоответствия между потребностью и доставкой кислорода кардиомиоцитам
2) уменьшение миокардиального напряжения

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
СНИЖЕНИЕ СЕРДЕЧНОГО ВЫБРОСА
Механизмы: этот эффект развивается в результате снижения ЧСС и сократимости

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
УСИЛЕНИЕ СОСУДИСТОГО ТОНУСА
Механизм: этот эффект развивается рефлекторно в ответ на снижение сердечного выброса за счет повышения симпатической активности и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ АКТИВНОСТЬ
Механизмы: 1) снижение сердечного выброса
2) снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
3) предотвращение активации баро-рецепторов дуги аорты
4) стимуляция вазодилатации
5) супрессия центрального симпатического потока

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
СНИЖЕНИЕ ПОТРЕБНОСТИ МИОКАРДА В КИСЛОРОДЕ
Механизмы: 1) за счет снижения ЧСС
2) за счет снижения сократимости
3) за счет снижения постнагрузки
(!) Однако, вследствие улучшения люзитропности повышение конечно-диастолического объема может привести к перерастяжению мышечных волокон, т.е. к увеличению преднагрузки с повышением потребности в кислороде

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
АНТИАНГИНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ
СВЯЗАНА С УМЕНЬШЕНИЕМ ПОТРЕБНОСТИ МИОКАРДА В КИСЛОРОДЕ, Т.Е. С ЛИКВИДАЦИЕЙ НЕСООТВЕТСТВИЯ МЕЖДУ ПОТРЕБНОСТЬЮ И ДОСТАВКОЙ КИСЛОРОДА КАРДИОМИОЦИТАМ

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
СНИЖЕНИЕ КОРОНАРНОГО КРОВОТОКА
Механизмы:
1) снижение перфузионного давления
2) снижение диастолического давления
3) усиление сосудистого тонуса

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
СТИМУЛЯЦИЯ ВАЗОДИЛАТАЦИИ
Механизмы:
1) за счет блокады α-адренорецепторов
2) за счет активации центральных α2-адренорецепторов
3) за счет стимуляции синтеза эндотелиального вазорелаксирующего фактора (оксида азота)

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ВЛИЯНИЕ НА МЕТАБОЛИЗМ
УГЛЕВОДОВ
Не влияют на на уровень глюкозы и инсулина, но снижают скорость подъема уровня глюкозы в плазме после гипогликемии, вызванной инсулином

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ВЛИЯНИЕ НА МЕТАБОЛИЗМ
ЛИПИДОВ
Предотвращают повышение уровня свободных жирных кислот, повышают уровень триглицеридов и снижают уровень холестерина в ЛПВП, тем самым повышая индекс атерогенности

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ПОДАВЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ РААС
Механизм: блокада β1-адренергических рецепторов почек

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ФЕНОМЕН «ПОТОЛКА»
Считается, что существует некая доза препарата, превышение которой не усиливает его эффекты

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
БЕЗ ВНУТРЕННЕЙ СИМПАТО-МИМЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ:
Пропранолол (мембраностабилизация)
Карведилол
Лабеталол
Надолол
Тимолол

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
СО ВНУТРЕННЕЙ СИМПАТО-МИМЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ:
Окспренолол
Пиндолол
Соталол
Алпренолол

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
БЕЗ ВНУТРЕННЕЙ СИМПАТО-МИМЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ:
Метопролол
Атенолол
Бетаксолол
Бисопролол
Невиболол
Эсмолол
Целипролол

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
СО ВНУТРЕННЕЙ СИМПАТО-МИМЕТИЧЕСКИМ И МЕМБРАНО-СТАБИЛИЗИРУЮЩИМ ЭФФЕКТАМИ:
Ацебутолол
Талинолол

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ДОКАЗАННАЯ ЭФЕКТИВНОСТЬ
В ОТНОШЕНИИ УДЛИНЕНИЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ С ИБС после ОИМ:
Пропранолол
Тимолол
Метопролол

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ДОКАЗАННАЯ ЭФЕКТИВНОСТЬ
В ОТНОШЕНИИ УДЛИНЕНИЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ С ИБС и СН:
Метопролол
Бисопролол
Карведилол

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Депрессия
Сонливость
Усталость
Половая дисфункция
Синдром отмены
Ортостатическая гипотензия
Маскируют симптомы тиреотоксикоза, гипогликемии

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Взаимоусиливают гипотензивный эффект других препаратов
Взаимоусиливают замедление проводимости по проводящим путям миокарда другими препаратами

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ЭЛИМИНАЦИЯ
ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ПОЧКАМИ:
Бисопролол
Пиндолол

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ЭЛИМИНАЦИЯ
В БОЛЬШЕЙ СТЕПЕНИ ПОЧКАМИ:
Талинолол
Атенолол
Бетаксолол
Метопролол
Пропранолол
Соталол
В большей степени ЖКТ:
Карведилол
Невиболол

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ЭЛИМИНАЦИЯ
В БОЛЬШЕЙ СТЕПЕНИ ЖКТ:
Карведилол
Невиболол

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ПОКАЗАНИЯ
Нарушения сердечного ритма, связанные с гиперкатехолемией: экстрасистолия, суправентрикулярная тахикардия (с узким QRS-комплексом)
ИБС
Артериальная гипертензия
Гипертрофическая кардиомиопатия
Тремор

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Синдром короткого PQ
Беременность и кормление грудью
Легочная гипертензия
Вариантная стенокардия
Брадикардия
Сидром слабости синусного узла
Блокады AV-соединения

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Сердечная недостаточность (ФВ<30%)
Артериальная гипотензия
Болезнь Рейно и подобные синдромы
Бронхообструктивные синдромы

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ И АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ
Используются по принципу «по потребности»
Препараты, разрешенные для в/венного применения:
Пропранолол
Талинолол
Эсмолол

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
β-БЛОКАТОРЫ И ХИРУРГИЧЕСКИЙ СТРЕСС
Снижают выраженность острого адаптационного синдрома
Снижают интенсивность катаболизма белков
Снижают интенсивность гликогенолиза
Ингибируют следствия активации симпатического отдела нервной системы

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
β-БЛОКАТОРЫ И ХИРУРГИЧЕСКИЙ СТРЕСС
Снижают частоту периоперационных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при интра- и послеоперационном применении у пациентов с ИБС

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ПРОПРАНОЛОЛ
Самый старый и наиболее изученный β-адреноблокатор (неселективный)
Разрешено в/в введение
Снижает агрегацию тромбоцитов
Обладает антиоксидантной активностью
Усиливает гиперкалиемию в ответ на физическую нагрузку

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ПРОПРАНОЛОЛ
Активирует фибринолиз
Усиливает сократимость матки
Подавляет гликогенолиз
Угнетает секрецию глюкогона, инсулина
Нарушает процесс превращения Т4 в Т3

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
КАРВЕДИЛОЛ
Неселективный β-адреноблокатор
Имеет антиоксидантную активность
Обладает α-адреноблокирующим свойством, что приводит к снижению сосудистого тонуса
ЛАБЕТАЛОЛ
ПРАКСИДОЛОЛ

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
НЕВИБОЛОЛ
Селективный β1-адреноблокатор
Оказывает сосудорасширяющее действие за счет стимуляции синтеза эндотелиального вазорелаксирующего фактора (оксида азота), что приводит к снижению сосудистого тонуса

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ЦЕЛИПРОЛОЛ
Селективный β1-адреноблокатор
Обладает способностью активировать центральные α2-адренергические рецепторы, что препятствует компенсаторному повышению сосудистого тонуса

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
СОТАЛОЛ
Неселективный β-адреноблокатор
Обладает добавочной антиаритмической активностью за счет блокады калиевых каналов кардиомиоцитов, приводя к удлинению интервала QT
Повышает тонус кардиального сфинктера
Тормозит секрецию парат-гормона и инсулина

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ПИНДОЛОЛ
Неселективный β-адреноблокатор
Обладает наиболее выраженной внутренней симпатомиметической активностью

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
НАДОЛОЛ
Неселективный β-адреноблокатор
Обладает наиболее длительным периодом действия и требует однократного приема за сутки

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ТИМОЛОЛ
Неселективный β-адреноблокатор
Снижает скорость образования внутриглазной жидкости
БЕТАКСОЛОЛ
ПРОКСОДОЛОЛ
ПИНДОЛОЛ
ПРОПРАНОЛОЛ

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ТАЛИНОЛОЛ
Селективный короткодействующий β1-адреноблокатор
Снижает уровень норадреналина в плазме
Разрешено в/в введение

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
ЭСМОЛОЛ
Селективный β1-адреноблокатор
Самый короткодействующий из существующих β-адреноблокаторов
Разлагается под действием эстераз плазмы
Разрешено в/в введение

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
АТЕНОЛОЛ
Селективный β1-адреноблокатор
Может усилить запрос в кислороде
В высоких дозах учащает у животных частоту ДГПЖ, аденом надпочечников и молочных желез и карциномы щитовидной железы

Бета-адреноблокаторы // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт-Петербург
МЕТОПРОЛОЛ
Селективный β1-адреноблокатор
В высоких дозах вызывает гиперплазию печеночных клеток, индурацию макрофагами легочной ткани, а также аденому легких