ОИМ. Что может дать приемственность в терапии ?- блокаторами

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин в возрасте 45-74 года.
EHJ, 1997;18:1231

Динамика сердечно-сосудистой смерти и нарушений мозгового кровообращения 2005-2006 гг
Е. И. Чазов, 2007

Критерии ОИМ
Один из перечисленных ниже критериев достаточен для диагноза ОИМ:
Типичное повышение и постепенное снижение (сердечные тропонины) или более быстрое повышение и снижение (МВ КФК) биохимических маркеров некроза миокарда в сочетании с одним из следующих признаков:
а) клиническая картина ОКС;
б) появление патологических зубцов Q на ЭКГ;
в) изменения ЭКГ, указывающие на появление ишемии миокарда: возникновение подъема или депрессии сегмента ST, блокады ЛНПГ;
г) появление признаков потери жизнеспособного миокарда или нарушений локальной сократимости при использовании методик, позволяющих визуализировать сердце.
Признаки ОИМ, выявленные при патологоанатомическом исследовании

Периодика инфаркта миокарда
развивающийся ИМ – от 0 до 6 часов;
ОИМ – от 6 часов до 7 суток;
заживающий (рубцующийся) ИМ – от 7 до 28 суток;
заживший ИМ – начиная с 29 суток.

Оценка риска смерти в стационаре по критериям группы TIMI

Оценка риска смерти в стационаре по критериям группы TIMI
* - при условии проведения ТЛТ.

Подозрение на ОКС
Осмотр, анализы крови, ЭКГ в 12 отведениях
ОКС с элевацией
сегмента ST
ОКС без элевацией
сегмента ST
Неопределенный
диагноз
Тромболизис
ЧКВ
Гепарин (НФГ или НМГ), АСА,
клопидогрель*, БАБ, нитраты
АСА
Высокий риск
Низкий риск
GP IIB/IIIA
Коронароангиография
Тропонин-тест
Положительно
Дважды отриц.
Стресс-тест,
КАГ
ЧКВ, АКШ или лек. терапия
В зависимости от клинических
и КАГ находок

Стартовая терапия
Морфина гидрохлорид 1% - 1,0
Кислородотерапия 2-8 л/мин
Нитраты
0,4 мг п/я (таблетки или ингаляция каждые 5 минут)
Инфузия 10 мкг/мин с последующим увеличением на 10-15 мкг/мин каждые 5-10 минут
Аспирин 162-325 мг

ОКС с элевацией сегмента ST
Стратегия: Восстановить перфузию миокарда до возникновения необратимых изменений:
Время = миокард
механически
Чрескожная коронарная интервенция (PCI)
Чаще открывает артерии и спасает жизнь
Недоступна широкому кругу больных
Специально оснащенные центры
Требует тренированных хирургов
Промедления практически неизбежны
В 4-5 раз дороже тромболизиса
фармакологически
Тромболизис
Открывает артерии и спасает жизнь
Широко распространен и доступен
В любом месте
Любой медицинский работник
Может быть введен уже через несколько минут после первого контакта с пациентом

Ожидаемая выгода:
количество спасенных жизней на 35 день на 1000 пациентов
0
12
18
24
6
0
20
40
60
80
Время от возникновения боли (часы)
Летальность зависит от задержки времени
« Возникновение боли – начало тромболизиса »
ERIC BOERSMA’S META-ANALYSIS (22 испытания с 1983 по 1993 г. – 50.246 больных)
Lancet 1996 ; 771 - 775
Время
тромбол.
30 - 60 мин
Только 11% больных получали тромболизис в 1- 3 час от начала боли!
60 - 80 жизней
спасено
на 1000 больных
Выгода через
1 месяц
1 - 3 часа
30 - 50 жизней
спасено
на 1000 больных

Исследование CAPTIM
Дни с момента рандомизации
Смертность
Задержка менее 2 часов
Circulation. 2003;108:2851-2856

Исследование CAPTIM
Дни с момента рандомизации
Смертность
Задержка более 2 часов
Circulation. 2003;108:2851-2856

НФГ болюс 60 МЕ/кг (max: 4.000 МЕ)
НФГ инфузия 12 МЕ/кг (max: 1.000 МЕ / час)
на протяжении 24 - 48 часов
Целевое АЧТВ = 50-75 сек
Профилактика ретромбоза

Клопидогрель
Назначается максимально рано, параллельно с аспирином
Нагрузочная доза – 300 мг
При планируемом коронарном вмешательстве – 600 мг
Поддерживающая доза – 75 мг/сутки
Длительность терапии
ТЛТ или отсутствие реперфузионной терапии – 4 недели
Коронарное вмешательство – до 1 года

Сопутствующая терапия
Продолжить
Аспирин 75-162 мг в сутки
Нитраты – при болях
Бета-блокаторы – всем с первых суток перорально при отсутствии противопоказаний. Возможно в/в введение в острой фазе
иАПФ с первых суток особенно у пациентов с передним ИМ и сниженной ФВ
Статины с первых суток

Сопутствующая терапия
Введение «поляризующих смесей», содержащих в высокой концентрации глюкозу, калий и большие дозы инсулина, не оправдало себя так же, как и применение антиоксидантов

Сопутствующая терапия
Применение солей магния у больных без снижения его содержания в крови и пароксизмов ЖТ типа «пируэт» не оправдано

Раннее назначение иАПФ

Титрование дозы исследуемого препарата
Pfeffer et al. Am Heart J 2000;140:727-34.

0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0
6
12
18
24
30
36
Вероятность события
Случаи смерти по любой причине
Валсартан 4909 4464 4272 4007 2648 1437 357
Месяцы
Валсартан vs каптоприл: HR = 1,00; P = 0,982
Валсартан + каптоприл vs каптоприл: HR = 0,98; P = 0,726
Каптоприл 4909 4428 4241 4018 2635 1432 364
Вал + Кап 4885 4414 4265 3994 2648 1435 382
Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893-906

Снижение смертности: результаты исследований SAVE, TRACE, AIRE и VALIANT
Hazard Ratio для смертности
Преимущество активного
препарата
Преимущество
плацебо
Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893-906

Эплеренон
Спиронолактон
Антагонисты альдостерона

Эплеренон
селективный антагонист рецепторов альдостерона
Минимальная аффинность к прогестероновым и андрогенным рецепторам
Предотвращают активацию минералокортикоидных рецепторов нормальным уровнем кортизола, действующего через нарушение межклеточных окислительно-восстановительных реакций,поражение тканей и генерацию активных радикалов кислорода1
Метаболизируется преимущественно в печени до неактивных метаболитов
t ½ = 3-5 h
67% выводится с мочой
1 - John W. Funder, RALES, EPHESUS and redox, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 93 (2005) 121–125

Дополнительный анализ в исследовании EPHESUS™ через 30 дней:
Достоверное снижение общей смертности
Pitt et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:425-431.
Дни после рандомизации
Объединенная частота (%)
Плацебо + стандартная терапия (n=3313)
Эплеренон + стандартная терапия (n=3319)
ДОЗА эплеренона ПЕРВЫЕ 4 НЕДЕЛИ – 25 мг/сут

Противопоказания к применению бета-блокаторов
Абсолютные:
1. Синдром слабости синусового узла
2. A-V блокада II-III степени
3. Кардиогенный шок
4. Killip IV
5. Выраженные обструктивные заболевания легких
Относительные:
6. Брадикардия менее 60 ударов в минуту.
7. Систолическое АД менее 100 mmHg.

Фармакокинетика внутривенного метопролола*
При инфузии в течение 10 мин максимальное действие отмечается на 20-й минуте
Эквивалентные дозы при пероральном приеме и внутривенном введении составляют 2,5:1
Почечная недостаточность не требует коррекции дозы
* - Инструкция по применению препарата

Действие вв метопролола на частоту сердечных сокращений при остром инфаркте миокарда
Gardtman,Am Heart J 1999;137:821-9

Действие вв метопролола на систолическое артериальное давление при остром инфаркте миокарда
Gardtman,Am Heart J 1999;137:821-9

Предпосылки для назначения
ß-адреноблокаторов в остром периоде инфаркта миокарда
Уменьшают потребность миокарда в кислороде
Защищают миокард от избытка катехоламинов
Перераспределяют кровоток от эпикардиальных к субэндокардиальным отделам

Снижают частоту развития желудочковых аритмий, возможно повышают порог фибрилляции
Снижают частоту возникновения разрывов миокарда
Снижают частоту развития повторной ишемии и распространение зоны некроза
Предпосылки для назначения
ß-адреноблокаторов в остром периоде инфаркта миокарда

Основные доказательства пользы применения внутривенного введения
бета-адреноблокаторов

Преимущества ранней (<24 ч) бета-блокады при остром инфаркте миокарда
До тромболитиков
• Göteborg trial (метопролол)
• MIAMI trial (метопролол)
• ISIS-1 trial (атенолол)
После тромболитиков
• TIMI IIB trial (метопролол)

Исследование MIAMI
(Metoprolol In Acute Myocardial Infarction)
Рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование 5778 б-ных с подозрением на ИМ
Исследовали: Действие метопролола на общую смертность в течение 15 дней после развития возможного ИМ
ВВ метопролол против плацебо Таблетированный метопролол (100 mg х 2 рд) до 15 дня
Критерии исключения
Левожелудочковая недостаточность
ЧСС ≤65 уд в мин
Сист АД ≤105 mm Hg
Текущая терапия бетаблокаторами или антагонистами кальция
The MIAMI Trial Research Group. Eur Heart J. 1985;6:199-226.

Исследование MIAMI
(Metoprolol In Acute Myocardial Infarction)
13% снижение смертности, P=0.29 (NS)
142 смерти в гр плацебо
123 смерти в гр метопролола
The MIAMI Trial Research Group. Am J Cardiol. 1985;56:15G-22G.
Плацебо n=2901
Метопролол n=2877
0
5
10
15
Days
5
1
3
Cumulative Mortality Rate (%)
12
29
36
60
61
66
74
79
90
94
100
104
107
113
118
123
24
41
55
64
72
80
87
90
99
101
110
117
126
130
139
142
P=0.29

Исследование MIAMI
Общая смертность в зависимости от риска
Высокий риск (>2 фр)
возраст > 60, изм ЭКГ, инфаркт в анамнезе, диабет, СН, АГ
Низкий риск (0-2 фр)
р=0,033
НД

Гётеборгское исследование метопролола
1395 пациента с подозрением на острый Инфаркт Миокарда
697 пациентов – принимали плацебо
698 пациентов – принимали метопролол
быстрой инъекцией 5 мг интравенозно с 2-минутным интервалом (итого 15 мг)
+ через 15 мин 50 мг per os
+ 50 мг per os через каждые 6 часов в течение 48 часов
+ далее 100 мг per os каждые 12 часов
90 дней
Двойное слепое исследование
Hjalmarson Å et al. Circulation 1983;67 (Suppl 1):1-26-32.

Göteborg Metoprolol Trial
36% снижение смертности за 3 мес
62 смерти в группе плацебо
40 смертей в группе метопролола
Hjalmarson A et al. Lancet. 1981;2:823-827.
плацебо n=697
P=0.03
метопролол n=698
70
60
50
40
30
10
10
20
30
40
50
60
70
80
90
20
Дни после включения
Накопление случаев смерти

Göteborg Metoprolol Trial:
различия в выживаемости сохраняются 12 мес
Hjalmarson Å et al. Circulation 1983;67 (Suppl 1):1-26-32.

Применение
бета-адреноблокаторов при ОИМ у больных после тромболизиса

Исследование TIMI-IIв
(Thrombolysis In Myocardial Infarction)
Рандомизированное двойное слепое с использованием плацебо исследование rt-PA n= 1390
Рандомизация в группу метопролола- 15 mg вв, затем пероральный метопролол против позднего назначения метопролола per os на 6-й день
Исследовали:
Действие метопролола на ФВ ЛЖ
Смертность на 42 день
Рецидив ишемии и повторный инфаркт
The TIMI Study Group. N Engl J Med.1989;320:618-27.

Roberts et al. Circulation 1991;83:422-37.
Исследование TIMI IIB
Внутривенная бета-блокада после тромболизиса
Рецидив инфаркта (%)
Рецидив ишемии (%)
P = 0.02
P = 0.005
n=1390

Внутривенное применение метопролола уменьшает интенсивность боли при инфаркте миокарда
Подтвержденный инфаркт миокарда
Р=0,02
Gardtman,Am Heart J 1999;137:821-9

Мета-анализ исследований с ранним в/в введением бета-адреноблокаторов при ИМ (n=52 411)
Lancet 2005; 366: 1622-32
-13%
-22%
-15%
-25
-20
-15
-10
-5
0
Смерть
Рецидив ИМ
ФЖ и др
причины
остановки
сердца
<0,0006
< 0,0002
< 0,002
Снижение относительного риска

Исследование COMMIT: действие метопролола на госпитальную летальность*
Дни после рандомизации
Метопролол:
1774 смертей (7.7%)
Плацебо:
1797 смертей (7.8%)
1% (SE 3) снижение риска (2P=0.7)
% Смертей
*COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Lancet, 2005; 366: 1622-32

Метопролол
Плацебо
Odds ratio & 95% CI
М. лучше
Плацебо лучше
Причины
(22,927)
(22,922)
Аритмия
388
498
(1.7%)
(2.2%)
22% SE 6
Шок
496
384
(2.2%)
(1.7%)
-29% SE 8
Другие причины
890
915
(3.9%)
(4.0%)
3% SE 5
Все смерти
1776
1798
(7.7%)
(7.8%)
1% SE 3
(2P > 0.1; NS)
0.4
0.7
1.0
1.3
1.6
1.9
Исследование COMMIT: действие метопролола на госпитальную летальность (по причинам)*
*COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Lancet, 2005; 366: 1622-32

Исследование COMMIT-CCS2: ограничение для вв бета-адреноблокаторов
Внутривенные бетаблокаторы не должны назначаться
Больным, с классом СН по Killip большем 1
Больным старше 70 лет
Систолическим АД менее 120 мм рт ст
ЧСС больше 110 в мин
Больным с синусовой тахикардией и МА до назначения вв бетаблокаторов следует измерить функцию левого желудочка
Circulation. 2008;117:296-329

Метопролол при нестабильной стенокардии
Исследование HINT*
(Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial)
515 больных с нестабильной стенокардией
Двойное слепое исследование метопролола, нифедипина и комбинации против плацебо
Основной результат – развитие инфаркта миокарда и повторной ишемии в течение 48 часов
*Heart 1986;56;400-413

Исследование HINT*: Снижение риска развития инфаркта и повторной ишемии при лечении метопрололом
Н/П
М/П
М/Н
*Heart 1986;56;400-413

Рекомендуемый режим введения метопролола при ОКС
ДОЗИРОВКА: 5 мг в/в в течение 1-2 мин,
затем с 5-минутными интервалами по 5 мг в/в до суммарной дозы 15 мг
через 15 мин после последней инъекции - 50 мг каждые 6 часов per os, через 48 часов – перевод на метопролол СR|XL – 100-200 мг в сутки
В СЛУЧАЕ, КОГДА НЕОБХОДИМО БОЛЕЕ ОСТОРОЖНОЕ ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТА, ВОЗМОЖНО СНИЖЕНИЕ НАСЫЩАЮЩЕЙ ДОЗЫ С 5 ДО 1-2 МГ

Если исходно принято решение не вводить бета-адреноблокаторы внутривенно:
Ежедневно оценивать возможность назначения бета-адреноблокаторов
При необходимости использовать меньшие дозы, постепенно их увеличивая
Использовать вначале препараты с более коротким периодом полувыведения

Бета-адреноблоктаоры при ИМпST
Российские рекомендации. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. 2007 г. ВНОК
Лечение бета-адреноблокаторами, начатое в первые сутки
заболевания, при отсутствии противопоказаний должно продолжаться неопределенно долго

Стандарты выбора пациента для назначения БАБ:
Класс 1. Вмешательство эффективно. «Пациенты, не имеющиеся противопоказаний к терапии БАБ, у кого терапия может быть начата в течение 12 часов от начала ОИМ, не зависимо от проведения ТЛТ или первичной ангиопластики».
Класс 2Б. Вмешательство, эффективность которого не установлена.
Пациенты с умеренной ЛЖН (снижение ФВ, застойные хрипы в легких)
Другие состояния, требующие мониторинга при наличии противопоказаний.
Класс III. Вмешательство в ряде случаев может принести вред. Пациенты с тяжелой ЛЖН.

Масса тела, (кг)
Кит
Кит
Слон
Лошадь
Лев
Осел
Жираф
Тигр
Собака
Кошка
Сурок
Обезьяна
Крыса
Хомяк
105
104
102
10
1
102
104
106
Количество сокращений сердца в течение жизни
Человек
103
10-1
108
1010
1012
Levine HJ. J Am Coll Cardiol. 1997;30:1104-1106.
ЧСС и продолжительность жизни

Национальные и международные рекомендации
по лечению стабильной стенокардии
ACC/AHA guidelines. 2002.
Рекомендации ВНОК по лечению пациентов со стебильной стенокардией,2004 г

ЧСС > 70 уд\мин увеличивает риск инфаркта миокарда на 46 %
* госпитализации по поводу фатального и нефатального
ИМ и реваскуляризации
Fox K, et al. Lancet on line 31.08.08.
% госпитализаций по поводу фатального и
нефатального ИМ в группе плацебо
Годы
0
5
10
ЧСС < 70 уд\мин
ЧСС ≥ 70 уд\мин
+46%
P=0.0066

Мечтой оставалось добиться минимального колебания концентрации препарата, что было бы залогом стабильного уровня нейрогормонов

1975 - Беталок ZOK – метопролол сукцинат замедленного высвобождения

Гранулы
лекарства
Микрокапсулы
Таблетка
Sandberg A. et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2–S16
Уникальная лекарственная форма Беталок ЗОК с контролируемым высвобождением действующего вещества обеспечивает постоянные терапевтические концентрации метопролола в течение суток
Беталок ЗОК (метопролола сукцинат)
Селективный бета1 – блокатор без симпатомиметической активности в форме с контролируемым высвобождением

Динамика концентраций Беталока ЗОК и пролонгированного метопролола тартрата в сыворотке крови
Пролонгированные непатентованные формы метопролола тартрата не биоэквивалентны Беталоку ЗОК
Беталок ЗОК
Пролонгированный метопролола тартрат
Время, часы
Белоусов Ю.Б. Фарматека, № 2 2004

Через 24 часа после приема препарата концентрация в плазме крови составляла 54% от максимальной у Беталока ЗОK, 23% от максимальной для бисопролола
Deroubaix X Int J Clin Pharmacol and Therapeutics, 1996; 34: 61-70
6 12 18 30 36 Часов
Концентрация в плазме крови нг/мл

Адаптировано из Wieselgren I, J Clin Pharmacol 1990; 30: S28-S32
Метопролол CR/ZOK по сравнению с метопрололом тартратом
Снижение ЧСС
Метопролола тартрат 50мг
Беталок ЗОК 50 мг
Концентрация в плазме
Метопролола тартрат 50мг
Беталок ЗОК 50 мг
** p<0,05

Kronig B.Hertz Kreislauf 1990; 22: 224-9
В результате 8 недельной терапии Беталоком ЗОК 100 мг/сут 97% пациентов достигли ДАД в покое 90 мм. рт. ст. через 24 часа после приема, в группе бисопролола только 57%
-35,2
-31,4
-20,5
-13,0
-38,9
-34,7
-23,6
-14,6

Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS)
Сравнение эффективности метопролола и верапамила у пациентов со стенокардией наряжения
Цель исследования: изучение прогноза пациентов со стенокардией напряжения (в зависимости от истории заболевания и клинической картины) и сравнение эффективности метопролола против верапамила в отношении конечных точек – атеросклероза и психологические показателей

Лечение в группах:
- Метопролол CR в дозе 200 мг/сут или
- Верапамил SR, в дозе 240 мг 2 раза в сутки.
При развитии побочных эффектов дозировки уменьшались в 2 раза
Конечные точки: смерть, нефатальные сердечно-сосудистые события, включая острый инфаркт миокарда, прогрессирующая или нестабильная стенокардия, цереброваскулярные события или поражение периферических событий. Психологичесеик показатели отражали качество жизни, например, психосоматические симптомы, нарушения сна и оценку общей удовлетворенности от жизни.

В течение периода наблюдения в группе метопролола умерло 22 пациента (5.4%), в группе верапамила - 25 (6.2%). Смертность от сердечно-сосудистых событий составила 4,7% в обеих группах.
Общее число нефатальных сердечно-сосудистых событий составило 204. Не выявлено различий между группами метопролола и верапамила по сердечно-сосудистым и атеросклеротическим событиям (30.8% и 29.3% соответственно).
У мужчин наблюдался худший прогноз, чем у женщин, по обоим событиям..

К. Egstrup и соавт. (1988): пациенты (n=104) со стабильной стенокардией в течение 3 недель получали метопролола сукцинат CR/XL в дозе 200 мг 1 раз в сутки либо метопролол в традиционной лекарственной форме в дозе 100 мг 2 раза в сутки.
Было показано, что, несмотря на сопоставимую частоту приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине, при проведении теста с физической нагрузкой группа метопролола сукцината CR/XL значительно выиграла по времени до появления ишемических изменений сегмента ST (6,1 мин против 5,5 мин при использовании традиционной лекарственной формы метопролола; p<0,05) и боли в груди (5,3 мин против 5,1 мин соответственно; p<0,05)