Григория IX организовать собор в Риме для осуждения императора, вскоре к Риму подступили императорские войска. В этой обстановке 22 августа 1241 года Григорий IX умер.
В 1245 году Вселенский собор низложил Фридриха с императорского трона. С его смертью в разгар войны с Ломбардской лигой в 1250 году итальянская политика германских императоров и династия Штауфенов потерпела крах.
Его стремление подчинить своей власти всю Италию, опираясь на Сицилийское королевство, привело к длительной борьбе с городами Северной и Средней Италии, а также с папами Григорием IX и Иннокентием IV. Фридрих неоднократно подвергался отлучению от Церкви, проклятиям, враги Фридриха называли его антихристом. Сам император верил в свое высшее предназначение, считая себя новым Константином Великим, преемником царя Давида, наместником Бога и повелителем мира. В 1229 году Фридрих II принял участие в VI Крестовом походе, договорился с египетским султаном аль-Камилем о передаче под опеку христиан Вифлеема, Назарета и Иерусалима. В Храме Гроба Господня он возложил на свою голову корону короля Иерусалимского.
Император Священной Римской империи Фридрих II в Палермо