Токсические вещества

Классификация ядов. Общая характеристика токсического действия. Формирование токсического эффекта. Физико-химические характеристики токсических веществ. Применение при решении вопросов биохимической и аналитической токсикологии.
Яд – вещество, вызывающее отравление или смерть при попадании в организм.
Интоксикация (отравление) (intoxicatio; ин- + греч. toxikon яд) - патологическое состояние, вызванное общим действием на организм токсических веществ эндогенного или экзогенного происхождения.
Абсолютных ядов в природе не существует, то есть нет таких химических веществ, которые способны приводить к отравлению при любых условиях.

Токсическое действие химического вещества зависит от:
его дозы (токсической);
физических и химических свойств;
условий применения (путь введения, наличие и качество пищи в желудке);
состояние организма человека (пол, возраст, болезнь, вес, генетические факторы и др.)
присутствия других веществ, вместе с которыми вводится яд в организм. При этом действие ядов может усилиться – проявляется синергизм (например, барбитураты или алкалоиды с алкоголем), или ослабляться.
Отравление – это «химическая травма»

Классификация веществ, вызывающих отравление.
Химическая классификация:
Органические
Неорганические
Элементорганические.
2. Практическая классификация:
Промышленные яды: органические растворители (дихлорэтан, четыреххлористый углерод), топливо(пропан, бутан), красители (анилин, индофеноловые соединения), хладоагенты (фреоны), химические реагенты (метанол, уксусный ангидрид), пластификаторы (диметилфталат).
Пестициды –инсектициды, зооциды, фунгициды, бактерициды и т.д.
Лекарственные средства
Бытовые токсиканты – пищевые добавки, средства санитарии, личной гигиены, средства ухода за одеждой, мебелью, автомобилями и др.
Биологические растительные и животные яды
Боевые отравляющие вещества (зарин, иприт, фосген и др.)
3. Гигиеническая классификация:
Чрезвычайно токсичные
(DL50 при введении в желудок < 15 мг/кг
Высокотоксичные (DL50 15 -150 мг/кг)
Умереннотоксичные (DL50 151 -5000 мг/кг)
Малотоксичные (DL50 > 5000 мг/кг)

4. Токсикологическая классификация:

5. Классификация по «избирательной токсичности»:

6. Классификация веществ, вызывающих отравление при ХТА.
I. Токсические вещества органической природы.
1. Группа токсикологически важных веществ, изолируемых дистилляцией («летучие яды»): синильная кислота, спирты, этиленгликоль, алкилгалогениды (хлороформ, хлоралгидрат, четыреххлористый углерод, дихлорэтан), формальдегид, ацетон, фенол, уксусная кислота.
2. Группа токсикологически важных веществ, изолируемых экстракцией и сорбцией:
лекарственные средства (барбитураты, алкалоиды, синтетические лекарственные вещества – 1,4-бензодиазепины, производные фенотиазина, фенилалкиламины);
наркотические вещества (каннабиноиды, эфедрон);
пестициды (ФОС, хлорорганические – гептахлор, гексахлорциклогексан, производные карбаминовой кислоты – севин).
Группа токсикологически важных веществ, изолируемых минерализацией: «металлические яды» - соединения Ва, Pb, Mn, As, Cu, Sb, Bi, Hg и др.
Группа токсикологически важных веществ, изолируемых экстракцией водой: кислоты (серная, азотная, соляная), щелочи (гидроксиды натрия, калия, аммония), нитраты и нитриты.
Группа токсикологически важных веществ, требующих особых методов изолирования: соединения фтора.
Группа веществ, не требующих особых методов изолирования: вредные пары и газы, оксид углерода.
II. Токсикологические вещества неорганической природы.

Полный (общий, ненаправленный) судебно-химический анализ проводится обязательно на вещества 1,2 групп из веществ органической природы и 1 группу из веществ неорганической природы, т.е. на группы «летучих», «лекарственных» и «металлических» ядов и пестициды.
Доза – количество вещества, введенное или попавшее в организм (отнесенное как правило, единице массы тела человека или животного) и дающее определенный токсический эффект.
Доза токсическая - доза, вызывающая в организме патологические изменения, не приводящие к смертельному исходу. Токсические дозы занимают диапазон доз от минимальной токсической до минимальной смертельной.
Доза токсическая минимальная (MTD) - это пороговая доза в отношении эффекта, выходящего за пределы нормальных физиологических реакций.
Доза смертельная минимальная (MLD) - доза, вызывающая за фиксированный период времени гибель единичных, наиболее чувствительных подопытных животных; принимается за нижний предел дозы смертельной.
Доза смертельная средняя (DL50) - доза, вызывающая за фиксированный период времени гибель 50% подопытных животных.
Доза смертельная абсолютная (DL100) - доза, вызывающая за фиксированный период времени гибель не менее, чем 99% подопытных животных.
размерность мг/кг, мкг/кг, моль/кг (СИ).

Формирование токсического эффекта включает 4 стадии:
доставка токсиканта к органу- мишени;
взаимодействие с эндогенными молекулами –мишенями и другими рецепторами токсичности;
инициирование нарушений в структуре и/или функционировании клеток;
восстановительные процессы на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях.
Биотрансформация ксенобиотика с образованием токсичных продуктов называется метаболической активностью или летальным синтезом.
Биотрансформация, сопровождающаяся снижением содержания токсиканта в организме, называется детоксикацией.

Мишени для токсикантов – практически все эндогенные соединения:
1. Макромолекулы, находящиеся либо на поверхности, либо внутри отдельных типов клеток (чаще всего это внутриклеточные ферменты).
2. Нуклеиновые кислоты (особенно ДНК)
3. Белки
4. Клеточные мембраны
5. Ферменты (мишень в основном для токсического метаболита), т.к. сам фермент ответственен за синтез этого метаболита.
на молекулярном уровне токсичность – это химическое взаимодействие между токсикантом и молекулой-мишенью.

Взаимодействие химических веществ с рецепторами токсичности.
Механизм - лиганд-рецепторный
Рецептор токсичности (Пауль Эрлих 1900 г) – это химически активная группировка, в норме участвующая в метаболизме клетки, к которой способна присоединится молекула ксенобиотика.
«Оккупационная» теория
Кинетическая теория
Неспецифические взаимодействия

максимальный токсический эффект наблюдается при полном заполнении рецепторов токсикантом
«Оккупационная» теория
Tox + R ↔ Tox –R
К – константа равновесия;
[Tox] – равновесная концентрация токсиканта (молекулы, иона, радикала);
[R] – равновесная концентрация рецептора (молекулярного, клеточного);
[Tox-R] – равновесная концентрация продукта взаимодействия.

Кинетическая теория
максимальный ответ на токсическое воздействие определяется скоростью и механизмом связывания токсиканта с рецептором.
Классы токсикантов, взаимодействующих с рецепторами:
антагонисты (ингибирует действие нативных субстратов (эндогенных соединений), блокируя их связывание с рецепторами ),
агонисты,
частичные агонисты (активируют рецепторы, взаимодействуя с ними, и дают токсический эффект, равный или превышающий эффект нативного субстрата). - «токсикомиметики»
Внутренняя активность токсиканта (R/Nзан) - способность давать токсический эффект (ответ организма R) при минимальном заполнении рецепторов (Nзан).

Математическая зависимость между ответом и дозой (концентрацией)
R – ответ при дозе токсиканта D;
Rmax- максимально возможный ответ на воздействие;
D50- доза токсиканта, вызывающая ответ, равный половине максимального.

ТОКСИЧНОСТЬ КСЕНОБИОТИКА
Адсорбционные свойства
Физико-химические свойства биологической среды
Устойчивость вещества –энергия Гиббса
Проницаемость клеточных мембран
Кислотно-основные свойства
Растворимость
Липофильность
Диффузионная способность
Окислительно-восстановительный потенциал
Поверхностная активность
Физико-химические свойства ксенобиотика
Способность к электрической диссоциации (ионизации)
Способность к комплексообразованию

Физико-химические характеристики токсиканта и биологической среды, влияющие на механизмы токсичности.
1. Влияние растворимости ксенобиотика в биологических средах на его токсичность.
а) Межфазные переходы тв↔ж, диаграммы рН-растворимость.
б) Межфазные равновесия ж1↔ж2, коэффициент распределения.
в) Влияние кислотно-основной природы ксенобиотиков и рН биосред на межфазные равновесия ж1↔ж2.
г) Влияние окислительно-восстановительного потенциала Е0 и рН среды на токсичность ксенобиотика. Диаграммы рН-потенциал для биосред и токсикантов.
2. Корреляция структуры ксенобиотика и его токсичности. Топологические индексы.

а) Межфазные переходы тв↔ж, диаграммы рН-растворимость

в) Влияние кислотно-основной природы ксенобиотиков и рН биосред на межфазные равновесия ж1↔ж2
рКа =14 - рKb
для кислот:
для оснований:
НА ↔ Н+ + А-.
при рН= рКа
[A-] = [HA].
ВН+↔ В + Н+
рН= рКа
[ВН+] = [В].
моча ( рН 4,8-7,4), плазма крови (рН 7,35-7,45) желудочный сок (рН 1,5-1,8).