Введение в эволюционную и медицинскую геномику, часть IIФББ МГУ, весна 2008

Что, где, когда
ФББ МГУ, весна 2008, вторники, 17-30, ауд. 406
www: (1) УНЦБ «Биоинформатика», раздел «Обучение», X семестр, http://www.rtcb.iitp.ru/training_r.htm
(2) http://www.imb.ac.ru/~ramensky

Часть II, весна 2008. План курса
Полиморфизм генома человека. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) и мутации, их типы и роль в формировании фенотипа.
Менделевские заболевания. Сложные заболевания. Примеры. Ассоциативные исследования.
Предсказание эффекта мутаций с помощью вычислительных методов.
Конструирование лекарств. Основные требования к лекарствам. Поиск белков-мишеней и вычислительное конструирование ингибиторов.
Дополнительные темы: обсуждение. GATTACA.

Литература
Генетика. В.И.Иванов и др., Академкнига, 2006
Психогенетика. И.В.Равич-Щербо, Т.М.Марютина, Е.Л.Григоренко., Аспент-пресс, 2004
Геномика – медицине. Под ред. В.И.Иванова и Л.Л.Киселева, Академкнига, 2005
Evolution in Health and Disease, Ed. by Stephen C. Stearns, Oxford University Press, 2007
Human Genetics - Concepts and Applications. R. Lewis, McGraw-Hill, 2003
Fundamentals of medicinal chemistry. G.Thomas, Wiley, 2003

Эволюция:
передача генетического материала
отсутствие «нормального состояния»
Медицина:
забота об «оболочке»
существование нормы
Медицина vs эволюция

Медицина vs эволюция
Медицина – эволюции:
Данные о фенотипах
Эволюция – медицине:
Что действительно является заболеванием? (непереносимость лактозы)
Неприсобленность тел к современности (ожирение, астма, онкология, репродуктивная медицина)
Инфекция с точки зрения патогена (коэволюция патогена, хоста и фармацевтической индустрии)
Тело как система «сдержек и противовесов» (фенотипические признаки являются компромиссом)

…Геномика!
2008 – «год геномного полиморфизма»
1000 Genomes: A Deep Catalog of Human Genetic Variation http://www.1000genomes.org/

Фенотипические проявления геномного полиморфизма
Никак не проявляющиеся (нейтральная вариабельность)
Нейтральные с т.зр. приспособленности (внешний вид)
Менделевские (моногенные) заболевания
Сложные заболевания
Реакция на факторы окружающей среды
Реакция на лекарственные препараты

Факторы, формирующие геномный полиморфизм
Мутационный процесс, рекомбинация и пр.
Отбор (положительный, стабилизирующий, балансирующий; географически локализованный; глобальный, но разной силы; изменяющийся во времени)
Генетический дрейф
Демографические факторы («бутылочное горлышко», расширение популяции, изоляция, миграция)

Распространенность геномного полиморфизма
Отдельные индивидуумы (редкие мутации)
Популяция («private SNPs»)
Все популяции с различными частотами

Основные виды геномного полиморфизма
STR (short tandem repeats, 2-10bp x10-100, ~10,000 описанных случаев в геноме)
SNP (single nucleotide polymorphisms, ~3-5 млн с частотой >1%)
CNV (copy number variants, >40kb, 3,654 случаев у 95 индивидуумов, макс. различие 9Mb)

Определение
SNP (single nucleotide polymorphism): существование в популяции на одной и той же позиции геномной ДНК двух нуклеотидных вариантов с частотой более редкого варианта (аллеля) ≥1%
Na+Ng = N, Na/N ≥0.01, Ng/N ≥0.01

SNP в геноме человека

SNP в геноме человека
Самый частый (~90%) тип геномного полиморфизма
Средняя гетерозиготность: ~10-4, т.е. 3-5 млн различий между случайными гапл. геномами
У H.s. как вида ~10 млн полиморфных сайтов с SNP (≥1%) (Kruglyak & Nickerson, 2001)
Кроме того, существуют многие миллионы редких SNPs
Очень небольшое число сайтов в геноме (~0.1%, Г.Крюков, 2008, личное сообщение) абсолютно консервативны

T, млн лет
~5.0
H.Sapiens / P.Troglodytes
Выход H.S. из Африки
0.1-0.2
Характерные времена и следствия
Нет общего полиморфизма с другими видами
Большая часть SNP (~85%) одинакова у всех людей
Основное различие между популяциями в частотах SNP

dbSNP build 128 (Oct. 2007) Statistics:

Классификация SNP по положению в геноме
1. Гены
1.1 UTR
1.2 Экзоны (cSNP)
1.2.1 синонимичные(sSNP)
1.2.2 несинонимичные (nsSNP)
1.3 Интроны
1.4 Сайты сплайсинга
2. Регуляторные участки генов (rSNP)
3. Межгенные участки