Генетика человека

Генетика человека – это наука, изучающая закономерности наследственности и изменчивости у человека. Генетика человека является одной из важнейших теоретических дисциплин медицины.
Медицинская генетика – это раздел генетики человека, который изучает генетические причины заболеваний человека, разрабатывает методы диагностики, профилактики и лечения наследственной патологии.
Основоположником медицинской
генетики является русский врач,
невролог и генетик
Сергей Николаевич Давиденков.

Предметом изучения генетики человека является человек – существо биосоциальное, обладающее рядом особенностей, большинство из которых осложняет исследовательский процесс:
невозможность проведения экспериментов;
медленная смена поколений;
малое число потомков;
большое число групп сцепления генов;
большая фенотипическая изменчивость.

Положительная черта человека как объекта генетических исследований состоит в хорошей его фенотипической изученности в норме и при различных заболеваниях.
Методы, используемые в генетике человека:
генеалогический,
близнецовый,
цитогенетический,
биохимический,
генетики соматических клеток,
популяционно-статистический,
методы моделирования,
молекулярно-генетические методы,
дерматоглифики и пальмоскопии.

Генеалогический метод
Генеалогический метод, или метод сбора и анализа родословной, является основным в практике медико-генетического консультирования. Применяется с конца ХIХ века, разработан и внедрен в практику знаменитым английским исследователем Френсисом Гальтоном.
Основан на прослеживании нормального или патологического признака в ряду поколений, связанных между собой родственными связями.
Осуществляют в два этапа:
1) составление родословной;
2) анализ родословной.

Составление родословной начинают с пробанда, т.е. человека, относительно которого проводится исследование. В генетическую карту записываются сведения о сибсах (братьях и сестрах) пробанда, его родителях, о сибсах родителей и их детях и т.д. Очень важно выяснить вопрос о наличии самопроизвольных абортов, мертворождений и ранней детской смертности.
На основании собранных сведений (легенды семьи) готовят графическое изображение родословной, используя условные символы, предложенные еще в начале 30-х годов ХХ века А. Ютом. Они были модифицированы и дополнены в последующем некоторыми другими авторами.

Метод применяется с целью:
Выявления наследственного характера изучаемого признака. Если в семье регистрируется один и тот же признак несколько раз, то возможно предположить наследственную природу или семейный характер заболевания.
Определения гетерозиготного носительства мутантного гена.
Установления сцепленного наследования признаков.
Определения пенетрантности гена.
Изучения интенсивности мутационного процесса.
Установления типа наследования моногенного заболевания.

Моногенным называется заболевание, обусловленное действием одного патологического гена.
В зависимости от того, каким является патологический ген (доминантным или рецессивным), и где он расположен (в аутосоме или половой хромосоме), различают пять типов наследования:
аутосомно-доминантный,
аутосомно-рецессивный,
Х-сцепленный доминантный,
Х-сцепленный рецессивный,
У-сцепленный, или голандрический.

Признаки, характерные для родословной при аутосомно-доминантном типе наследования
Каждый больной член семьи обычно имеет больного родителя.
Заболевание передается из поколения в поколение; больные есть в каждом поколении (вертикальное наследование).
У здоровых родителей дети будут здоровы (при 100% пенетрантности гена).
Вероятность рождения больного ребенка в семье, где один из супругов болен, составляет 50%.
Одинаковая частота поражения мужчин и женщин.

Признаки, характерные для родословной при аутосомно-рецессивном типе наследования:
Наличие больных детей у здоровых родителей.
Накопление пораженных лиц в одном поколении (наследование по горизонтали).
Одинаковая частота поражения мужчин и женщин.
Повышенный процент инбридинга (кровно-родственный брак).

Признаки, характерные для родословной при Х-сцепленном доминантном типе наследования:
Рождение больных детей в семьях, где болен один из супругов.
Если болен отец, то все дочери будут больны, а все сыновья здоровы.
Если больна мать, то вероятность рождения больного ребенка составляет 50% независимо от пола.
Болеют лица обоих полов, но частота поражения женщин в два раза выше, чем мужчин.
Заболевание прослеживается в каждом поколении.

Признаки, характерные для родословной при Х-сцепленном доминантном типе наследования:

Признаки родословной при Х-сцепленном рецессивном типе наследования:
Преимущественное поражение мужчин.
Наличие здоровых сыновей у больных отцов.
Передача патологического гена от больного отца дочерям, у которых высок риск рождения больного сына (25%).

Признаки родословной при У-сцепленном (голандрическом) типе наследования:
Признак, имеющийся у отца, передается всем его сыновьям.

Близнецовый метод
Метод предложен в конце Х1Х века Ф.Гальтоном. Близнецы рождаются в одном случае из 84 родов. Из них 1/3 приходится на рождение монозиготных близнецов, 2/3 – на дизиготных.
Монозиготные (MZ) близнецы развиваются из одной яйцеклетки, оплодотворенной одним сперматозоидом. Их генотип идентичен, и различия между близнецами определяются преимущественно факторами среды.

Близнецовый метод
Дизиготные (DZ) близнецы развиваются при оплодотворении двух яйцеклеток двумя сперматозоидами. Общих генов у них 50%, как у братьев и сестер, рожденных в пределах одной супружеской пары в разное время. Различия в фенотипе у DZ определяются как генотипом, так и факторами среды.

Близнецовые исследования проводятся в три этапа.
Подбор близнецовых пар.
Установление зиготности.
Сопоставление пар близнецов по изучаемым признакам.
Совпадение у близнецов анализируемых признаков обозначается как конкордантность,
несовпадение – дискордантность.
Метод позволяет установить роль наследствен-ности и среды в развитии какого-либо признака.

На заключительном этапе исследования сравнивают показатели конкордантности признака между моно- и дизиготными близнецами.
Если показатели конкордантности в обеих группах близки, это значит, что в развитии признака ведущая роль принадлежит факторам внешней среды.
Чем больше разница между показателями конкордантности в группах моно- и дизиготных близнецов, тем больший вклад в развитие признаков вносит генотип.

Существует формула, по которой можно определить роль наследственности и среды в развитии признака:
Если Н = 1, признак строго наследственный (группы крови).
Если Н = 0, признак определяется факторами внешней среды (инфекционные болезни).
Если Н = 0,5, признак определяется в равной степени и генотипом, и средой.
% сх-ва MZ - % сх-ва DZ
Н – коэффициент наследуемости.
Н =
100% - % сх-ва DZ

Цитогенетический метод
Включает два основных вида исследования:
изучение хромосомного набора в соматических клетках организма человека, т.е. кариотипа;
2) определение полового хроматина.

1. Исследование кариотипа. Бурное развитие этот метод получил после 1956 года, когда шведские ученые Дж. Тийо и А. Леван предложили новую методику исследования хромосомного набора и установили, что кариотип человека в норме содержит 46 хромосом.
Для исследования берут 1 мл крови, выделяют из нее лимфоциты и культивируют их на питательной среде. Через определенное время воздействуют на культуру клеток колхицином, который останавливает деление лимфоцитов на стадии метафазы.
Клеточную суспензию наносят
на предметные стекла,
окрашивают и микроскопируют.

Микропрепарат фотографируют, делают отпечатки на фотобумаге, вырезают изображение каждой хромосомы ножницами и наклеивают на белую бумагу в ряд попарно, начиная с первой пары гомологов и заканчивая парой половых хромо-сом. Такое расположе-ние хромосомного набора называется
идиограммой.
Изучению подвергаются метафазные пластинки.
Возможности метода. Метод позволяет изучить кариотип человека. С помощью кариотипирования возможно поставить диагноз хромосомного заболевания , связанного с нарушением числа и структуры хромосом.

2.Исследование полового хроматина
(экспресс-метод).
Методика.
При помощи шпателя делают соскоб слизистой щеки, наносят мазок на предметное стекло, окрашивают и исследуют под микроскопом клетки, находящиеся на стадии интерфазы.
Возможности метода.
Метод позволяет установить количество Х- хромосом в кариотипе. В норме у женщин одна из Х хромосом в период интерфазы формирует тельце Барра и хорошо видна в микроскоп как глыбка хроматина, прилежащая к ядерной мембране. В мужских соматических клетках в норме нет Х- хроматина.

Биохимический метод
Метод основан на знании принципов реализации гена в признак: ген – фермент – биохимическая реакция – признак. О наличии нормального или мутантного гена можно судить по ферментам или продуктам биохимических реакций, которые они катализируют. Осуществляется в два этапа.

На первом этапе проводится обследование большого контингента лиц с целью выявления предположительных случаев заболевания или носительства патологического гена.
Эти программы называются просеивающими, или скрининг-программами. Использование программ просеивания преследует две цели:
выявление больных в доклинической стадии, т.е. до развития симптомов заболевания, когда возможно эффективное лечение;
выявление здоровых носителей патологического гена с целью определения дальнейшей тактики по планированию семьи.

Просеивающие программы подразделяются на два вида:
Массовые, когда объектом обследования является максимально большое количество видимо здоровых лиц в популяции.
Выборочные, или селективные, когда объектом просеивания являются только определенные контингенты больных, среди которых ожидается повышенная частота встречаемости патологического генотипа.
На втором этапе с помощью более сложных методов обследуют выявленных в ходе просеивания лиц с целью подтверждения диагноза.

Популяционно-статистический метод
Метод заключается в изучении закономерностей изменения генофондов популяций. Теоретической основой данного метода является основной закон генетики популяций – закон Харди-Вайнберга.
Метод позволяет установить:
Частоту встречаемости аллелей одного гена в популяции, т.е. генные частоты. По частоте встречаемости гены можно разделить на две группы:
а) гены, имеющие универсальное распространение, т.е. встречающиеся в разных популяциях с одинаковой частотой,
б) гены, имеющие локальное распространение.

Например, ген, определяющий серповидно-клеточную анемию, распространен в странах Средиземноморья и на Африканском континенте.
Ген, определяющий врожденный вывих бедра, распространен у малых народов Севера.
Гены, определяющие нарушение строения гемоглобина, распространены
в средиземноморских
популяциях.
Изучение генных частот в разных популяциях лежит в основе современной геногеографии.

Методы генетики соматических клеток
Целью данной группы методов является изучение процессов наследственности и изменчивости соматических клеток, что позволяет судить о генетических закономерностях организма в целом.
Соматические клетки человека получают из различных органов и тканей (клетки крови, кожных покровов и слизистых, костного мозга, эмбриональные клетки). Чаще всего для исследования берут фибробласты и лимфоциты. Полученный клеточный материал можно использовать по следующим направлениям:

Полученный клеточный материал можно использовать по следующим направлениям:
Культивирование, т.е. размножение клеток для последующего цитогенетического, биохимического, иммунологического и других видов исследований.
Клонирование, т.е. получение потомков одной клетки.
Селекция соматических клеток, т.е. целенаправленный отбор клеток с определенными свойствами.
Гибридизация соматических клеток, основанная на слиянии двух типов клеток с образованием гибридной клетки после предварительной обработки вирусом парагриппа Сендай.

Для гибридизации могут использоваться клетки от особей как одного биологического вида, так и от разных видов (например, клетки человека и мыши, крысы, обезьяны, комара и т.д.).
В смешанной культуре двух типов клеток образуются клетки с наличием в общей цитоплазме ядер обеих родительских клеток - гетерокарионы. После митоза двухядерного гетерокариона возникают две одноядерные клетки – синкарионы.
Гибридная клетка, содержащая два хромосомных набора, при делении обычно утрачивает хромосомы одного из видов. Выпадает каждый раз пара хромосом того вида, клетки которого имеют более длительный митотический цикл.

Например, в 1967 году H.Green было обнаружено исчезновение человеческих хромосом в процессе длительного культивирования гибридных клеток мышей и человека. Клетки, в которых после ряда делений остается диплоидный набор мышиных хромосом и пара гомологичных хромосом человека, клонируют и исследуют в них набор ферментов, предварительно изучив набор ферментов в мышиной клетке. По наличию фермента, несвойственного мышиной клетке, приходят к выводу о локализации структурного гена в определенной паре гомологичных хромосом человека

Метод позволяет установить:
локализацию гена в хромосоме;
группы сцепления;
механизм взаимодействия генов;
мутагенное действие тех или иных веществ;
заболевание в дородовый период.