Молекулярные механизмы развития осложнений при хронической гипергликемии (механизмы и проблемы)

Для молекулярной медицины очень важно не только выяснить, ЧТО у больного появилось, а КАК и ПОЧЕМУ это ЧТО появилось. А также надо знать, как изменилась МОЛЕКУЛЯРНАЯ картина в различных органах и тканях у конкретного больного ПРИ ДАННЫХ БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЯХ

Существует два основных механизма переноса глюкозы - активный транспорт, зависящий от градиента концентраций Na+, и облегченная диффузия. Соответственно есть два основных типа рецепторов глюкозы. Рецепторы, зависимые от Na+, обнаруживаются только в почках и кишечнике, и обеспечивают реабсорбцию глюкозы из почечных канальцев и всасывание из люмена кишечника против градиента концентрации. Рецепторы облегченной диффузии (транспортеры глюкозы, ГЛЮТ= GLUT) есть во всех тканях. В тканях человека обнаружено несколько типов ГЛЮТ.
ГЛЮТ-1, в плаценте, мозге, почках, толстом кишечнике, в b-клетках островков Лангерганса; меньше - в жировой ткани и мышцах; ГЛЮТ-2, преимущественно в печени, в энтероцитах, в проксимальных тубулярных клетках почек (все эти клетки выделяют глюкозу в кровь); в b-клетках островков Лангерганса;
ГЛЮТ-3, во многих тканях, включая мозг, плаценту, почки; ГЛЮТ-5, вероятно, главный переносчик глюкозы в базальном состоянии; ГЛЮТ-4, единственный переносчик, регулируемый инсулином; содержится только в мышцах (скелетных и сердечной) и жировой ткани (инсулинзависимые ткани). Все рецепторы могут находиться как в плазматической мембране клетки, так и в мембранных везикулах в цитоплазме. Количество рецепторов 1, 2, 3 и 5 в плазматической мембране изменяется в узких пределах и не зависит от инсулина. Напротив, ГЛЮТ-4 (и в гораздо меньшей мере ГЛЮТ-1) в отсутствие инсулина практически полностью находятся в цитозольных везикулах

Возможно, встречаются также дефекты и других, инсулиннезависимых ГЛУТ
Вполне вероятно, что такие случаи часто неверно распознаются врачами: нет у них необходимой для этого настроенности

При СД не бывает гепатопатии. Почему?

Процесс секреции инсулина происходит только в присутствии достаточной кон- центрации катионов кальция
проинсулин
Активный инсулин

При нормальной массе тела жировые клетки секретируют очень много адипонектина= (0,01- 0,05 % от уровня белков плазмы крови),поэтому подавля -ют образование многих других гормонов ЖТ. Синтезируется достаточ- ное количество ГЛУТ-4, инсулинорезистентности нет
ИМТ= Масса тела/рост (в м)2

Долговременная регуляция : ЛЕПТИН
ЛЕПТИН
Сниженный аппетит
Повышенное расходование энергии (симпатическая активация)
СНИЖЕНИЕ МАССЫ ТЕЛА
Биологическая важность лептина становится более очевидной, когда уровень лептина снижается или имеет место лептинорезистентность
Когда же опять подадут пищу?

Причины инсулинорезистентности:
*Рецепторные дефекты
*Пострецепторные дефекты
*Уменьшение числа рецепторов к инсулину на поверхности клетки
*Изменение активности белков-переносчиков глюкозы
*Изменение структуры и функции отдельных субъединиц рецептора, в частности, тирозинкиназы
*Изменение активности внутриклеточной
фосфодиэстеразы и внутриклеточного цАМФ и др.

Инсулинорезистентность:
Мутации
Рецепторов Инулина
Транспортеров глюкозы
Сигнальных белков
●Невыясненные причины
● Малая активность
● Ожирение
Стресс
Ксенобиотики
Токсичность глюкозы Липотоксичность
Инсулинорезистентность
Приобретенные возд.
Унаследованные возд.

1.Повышение активности альдозоредуктазы (путь сорбитола)
2.Образование активных форм кислорода (‘свободно-радикальный путь’).
3.Повышенное гликозилирование белков и образование продвинутых(поздних) продуктов гликации (AGE=ППГ).
4.Активация протеинкиназы С (PKC)
Четыре основных механизма в развитии осложнений СД
Для понимания состояния больного с СД недостаточно исследования только уровня гликемии

*Повышение уровня фруктозы ведет к: осмотическим изменениям; неферментативному фруктозилированию и образованию AGE (через 3-дезоксиглюказон)
*Понижение NADPH/NADP+ ведёт к: нарушению редокс состояния (пониженная способность к противостоянию оксидативному стрессу);
* повышение активности пентозофосфатного шунта (PPP)
*Повышение NADH/NAD+ ведёт к повышению активности PPP
*Повышение уровня триозофосфатов ведет к повышению уровня вторичного посредника диацилглицерола (ДАГ) и, т.о.,к повышению активности протеинкиназы С.
*Повышение активности ПКС вызывает широкий круг изменений в организме
*Арахидоновая к-та в ДАГ может быть субстратом для синтеза эйкозаноидов, в т.ч. простагландинов, простациклина, тромбоксанов и лейкотриенов, которые обладают вазотропными способностями.
Сорбитоловый путь
ГК

NH2
H O
C
(CHOH)4
CH2OH
NH
CH
(CHOH)4
CH2OH
NH
CH2
C = O (CHOH)4
CH2OH
Продукт Амадори
Основание Шиффа
Полипептидные цепи
Например, фруктозамин

NH
CH2
C = O
(CHOH)4
CH2OH
2
N
N
O
O
O
Поздние продукты гликации
Продукт Амадори
Углеводные компоненты
AGE
Коварство гликирования белков – образование поздних продуктов гликации, наносящих большой вред окружающим белкам, ДНК
AGE повышают жесткость белков.
*Стимулируют секрецию макрофагами TNF и IL-1
*Ускоряют образование свободных радикалов
*Понижают отрицательный заряд мембран, связывающих гепарансульфат

Поздние продукты гликации способны
вызывать закупорку капилляров
Как бросить курить?

Поперечные сшивки цепей ДНК
Деградация межпозвоночных дисков вследствие гликации коллагеновых волокон дисков

АУТООКИСЛЕНИЕ

Основной компонент HbA1 - это HbA1c – глюкоза прикрепляется N-концевому валину β-цепи ( СВОБОДНА АМИНОГРУППА ).
Количество HbA1c коррелирует с уровнем гипергликемии в предыдущие 2 - 3 месяца.
В норме уровень HbA1c = ~5-6,5 % от общего HbA.
У больных с СД величина HbA1c является хорошей индикацией в контроле гликемии. HbA1c обладает повышенным сродством к молекулярному кислороду: в тканях затрудняется отдача кислорода
Гликозилированный ( гликированный) гемоглобин
Фруктозамин образуется путем взаимодействия глюкозы с белками крови, в большей степени с альбумином.
Анализ на фруктозамин – эффективный метод диагностики сахарного диабета и контроля за эффективностью проводимого лечения. Фруктозамин показывает средний уровень глюкозы в крови за 2—3 недели до измерения.
Анализ на фруктозамин назначают для краткосрочного контроля за уровнем глюкозы в крови, что особенно важно для новорожденных и беременных женщин.
Норма фруктозамина: 205 - 285 мкмоль/л. У детей уровень фруктозамина немного ниже, чем у взрослых.

По данным таблицы можно получить ориентировочное представление об уровне гликированного гемоглобина по концентрации глюкозы в крови
4-6,5%

КЛИНИКА СД

Диабет и атеросклероз
Модификация ЛПНП
Нормальные
ЛПНП
ГликированныеЛПНП
Мелкие плотные ЛПНП
Окисленные ЛПНП
Моноциты -Макрофаги
Пенистые клетки
Для модифицированных ЛПНП нет собственных рецепторов = плохая утилизация
глюкоза