Полногеномный поиск ассоциаций для множества фенотипических признаков

Полногеномный поиск ассоциаций
Подходы в исследованиях GWAS
Случай - контроль
Анализ количественных фенотипических признаков
Схема, при которой сравниваются две большие группы особей
Нет разделения особей на группу случаев и группу контроля
SNP - отличия последовательности ДНК размером в один нуклеотид (A, T, G или C) в геноме представителей одного вида или между гомологичными участками гомологичных хромосом.
Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS, Genome-Wide Association Studies) – направление биологических исследований, связанных с изучением ассоциаций между геномными вариантами и фенотипическими признаками.

Алгоритм mtSet программного комплекса Limix

Цель работы
Цель данной работы заключается в том, чтобы разработать алгоритм, который, возможно, с небольшой потерей точности, мог бы производить полногеномный поиск ассоциаций множественных фенотипических признаков быстрее, чем алгоритм mtSet.
Для достижения поставленной цели в работе решаются следующие задачи:
1. Разработка алгоритма формирования групп фенотипических признаков.
2. Разработка алгоритма быстрого полногеномного поиска ассоциаций для группы фенотипических признаков.
3. Реализация интеграционного модуля между алгоритмом быстрого полногеномного поиска ассоциаций и алгоритмом mtSet.
4. Выполнение тестирования на данных фенотипа и генотипа растения Arabidopsis thaliana

Разработанный алгоритм
Алгоритм формирования групп фенотипических признаков
Алгоритм быстрого полногеномного поиска ассоциаций
Интеграционный модуль
Алгоритм полногеномного поиска mtSet

Алгоритм формирования групп фенотипических признаков
Количественные фенотипические признаки
Решение проблемы неполноты данных
Замена средним
Метод линейной регрессионной модели
Построение графа фенотипических признаков
Подсчет корреляций для всевозможных пар признаков
Статистическая значимость корреляции
Кластеризация фенотипических признаков
Алгоритм Клаусета-Ньюмена-Мура
Алгоритм Гирван-Ньюмена
Поправка на множественное сравнение

Алгоритм формирования групп фенотипических признаков часть 1
0.95
0.80
0.70

Алгоритм формирования групп фенотипических признаков часть 2
Результат применения алгоритма Гирвен-Ньюмен к зеленому графу
Было выделено 10 групп признаков
Результат применения алгоритма Гирвен-Ньюмен к зеленому графу
Было выделено 12 групп признаков

Алгоритм быстрого полногеномного поиска ассоциаций часть 1
Показатель вклада i-го SNP
в данную группу
фенотипических признаков

Алгоритм быстрого полногеномного поиска ассоциаций часть 2
Алгоритм иерархической кластеризации
методом ближайшего соседа
Получили набор отрезков генома,
которые затем направляются на вход алгоритма mtSet

Тестирование
Описание дата-сета*
Была взята группа из следующих
Фенотипических признаков:
0W
2W
4W
Различные фенотипические признаки,
связанные с количеством
дней до цветения
*Atwell, S., Huang, Y., Vilhjálmsson, B. et al. Genome-wide association study of 107 phenotypes in Arabidopsis thaliana inbred lines. // Nature 465, 627–631 (2010). https://doi.org/10.1038/nature08800

Результаты тестирования
mtSet
Разработанный алгоритм

Дальнейшие шаги
Скорректировать кластеризацию координат аллелей для получения более точных отрезков генома для их дальнейшей подачи в mtSet
Выполнить сравнение полученных участков с результатами, опубликованными в Nature
Произвести анализ полученных участков генома на наличие в них каких-то генов

Список литературы
Casale, F., Rakitsch, B., Lippert, C. et al. Efficient set tests for the genetic analysis of correlated traits. // Nat Methods 12, 755–758 (2015). https://doi.org/10.1038/nmeth.3439
Уткин Л.В., Жук Ю.А. Полногеномный поиск ассоциаций с использованием матриц парных сравнений // Труды СПИИРАН. 2016. Вып. 47. C. 225-240.
Atwell, S., Huang, Y., Vilhjálmsson, B. et al. Genome-wide association study of 107 phenotypes in Arabidopsis thaliana inbred lines. // Nature 465, 627–631 (2010). https://doi.org/10.1038/nature08800