Регуляция обмена веществ

Регуляция по направлению потока веществ

Цикл Кори
(глюкозо-лактатный цикл)
глюкоза
глюкоза
лактат
лактат
кровь
кровь

Регуляция метаболизма на уровне клеток
Механизмы неспецифической регуляции метаболизма
Механизмы специфической регуляции метаболизма
Изменение концентрации
веществ в среде;
Изменение температуры;
Изменение pH.
Изменение активности
ферментов;
Изменение количества
ферментов;
Изменение проницаемости
клеточных мембран.

Изменение активности ферментов
I. Аллостерическая модуляция

Изменение активности ферментов
II. Ковалентная модификация
Модифицирующие группировки:
остатки адениловой кислоты
гликозильные остатки остатки фосфорной кислоты
Гликоген
фосфорилаза B
Гликоген
фосфорилаза А

Изменение активности ферментов
III. Белок-белковое взаимодействие
Кальмодулин изменяет конформацию и становится активным
1
2
белок
Ca-кальмодулиновый комплекс взаимодействует с белком (ферментом)
3

Изменение количества фермента в клетке
Регуляция синтеза
фермента
Регуляция распада
фермента
Фермент
ДНК
мРНК
Протеиназы
Лизосомальные
Внелизосомные
малоспецифичны
высокоспецифичны

Изменение проницаемости клеточных мембран

Регуляция обмена веществ
Задачи:
1) интеграция всех структур организма в единую систему
2) адаптация организма к изменению условиям внешней среды
3) возможность избирательной активности отдельных органов
Способы:
изменение активности или количества ферментов того или иного метаболического пути;
изменение проницаемости клеточных мембран;
изменение количества регуляторных молекул.

Гуморальная система регуляции
эндокринная
паракринная
гормоны желез
внутренней секреции
тканевые
гормоны
высокая активность (эффект
при сверхмалых концентрациях)
высокая специфичность действия
дистантность действия (проявляют
эффект в удаленных от синтеза местах)
синтезируются и оказывают
эффект в пределах одного
и того же органа или ткани

Классификация гормонов
I. По месту образования в организме:
II. По химической природе:
гормоны гипоталамуса, гипофиза, щитовидной железы и т.д.
гормоны белки, полипептиды, производные а/к, стероиды
III. По механизму действия:
гормоны цитозольного и мембранно-цитозольного действия
IV. По функциональной роли:
гормоны, регулирующие различные обменные процессы
и деятельность самих желез внутренней секреции

Классификация по природе гормона
гормоны белковой природы:
а) простые белки (инсулин, соматотропин)
б) сложные белки (тиреотропный и гонадотропные гормоны)
2) гормоны – полипептиды (вазопрессин, окситоцин, либерины
и статины гипоталамуса, глюкагон, АКТГ,паратгормон)
3) гормоны – производные аминокислот (мелатонин, тироксин,
трийодтиронин, адреналин)
4) гормоны стероидной природы (прогестерон, альдостерон,
кортизол, эстрадиол, тестостерон, тимостерин, кальцитриол)

Классификация по механизму действия
1) Гормоны мембранно-цитозольного механизма
(гормоны – белки, полипептиды, производные аминокислот,
за исключением йодированных тиронинов)
не могут проникать через мембраны внутрь клеток рецепторы локализованы на наружной стороне мембраны эффект реализуется через «вторичные вестники»
эффект проявляется изменением активности белков клетки
2) Гормоны цитозольного механизма
(гормоны – стероидной природы и йодированные тиронины)
способны проникать через мембраны внутрь клеток рецепторы локализованы в цитозоле или ядре клетки
эффект проявляется изменением экспрессии генов

Классификация по функциональной роли
гормоны, преимущественно регулирующие обмен углеводов, липидов и белков:
инсулин, глюкагон, адреналин, кортизол, тироксин, СТГ
2) гормоны, регулирующие водно-солевой обмен:
вазопрессин, альдостерон
3) гормоны, регулирующие фосфорно-кальциевый обмен:
паратгормон, кальцитонин, кальцитриол
4) гормоны, регулирующие репродуктивные функции:
гонадотропин, прогестерол, эстрадиол, тестостерон
5) гормоны, регулирующие железы внутренней секреции:
статины и либерины, тиреотропин, кортикотропин

Эндокринная регуляция

Регуляция содержания гормонов в крови
(-) - ингибирующий эффект. (+) - стимулирующий эффект
Короткая и длинная петля отрицательной обратной связи

Особенности структуры рецепторов гормонов и их свойства
Домен узнавания
Домен сопряжения
Свойства рецепторов:
Высокая аффинность связывания;
Высокая чувствительность;
Насыщаемость связывания сигнальных молекул
Особенности структуры:
Рецептор эпидермального фактора роста

Гормоны, рецепторы которых расположены в цитозоле или ядре клетки
Гормоны стероидной природы
Кортизол
Альдостерол
Тестостерон
Эстрадиол
Гормоны щитовидной железы
Трииодтиронин (Т3)
Тетраиодтиронин (Т4 или тироксин)
Кальцитриол
Ретиноевая кислота – производное витамина А
альдостерол

Структура рецептора стероидного гормона
С-концевой домен – связывание стероидного гормона
Центральный домен – связывание рецептора с участком ДНК в регуляторной зоне гена
N-концевой домен – активация или торможение транскрипции соответствующего гена
Комплекс рецептора альдостерона с ДНК

Механизм действия стероидных гормонов

Рецепторы для гормонов мембрано-цитозольного механизма действия
Рецепторы, сопряженные с G-белками
Каталитические рецепторы
гормон
Рецептор, сопряженный с G-белком
G-белок
α-спирали
цитозоль
интерстиций
инсулин
Инсулиновый рецептор
белок
Фосфорили-рованный белок
клеточный ответ

Механизм действия гормонов, внутриклеточным посредником которых является цАМФ
1. Гормон связывается с рецептором
Активация стимулирующего
G белка (Gs)
Активация
аденилат-циклазы
Образование цАМФ
АМФ
фосфодиэстераза

Активация протеинкиназы А
Регуляторные субъединицы
Каталитические субъединицы
Каталитическая субъединица ПКА

Механизм действия гормонов, внутриклеточным посредником которых является цГМФ
1. Гормон связывается с рецептором
Активация стимулирующего
G белка (Gs)
Активация
гуанилат-циклазы
Образование цГМФ
ГМФ
фосфодиэстераза
GC

Механизм действия гормонов, внутриклеточными посредниками которых являются продукты распада инозитолфосфатидов и ионы Ca
фосфолипаза С
инозитолфосфатид
ДАГ
Инозитолтрифосфат
(IP3)
ЭПР
IP3 регулируемые
каналы
ПК С
Сигнал от опустошенных кальциевых депо
каналы, регулируемые кальциевыми депо
цитозоль

Рецептор эпидермального фактора роста (ЭФР), обладающий ферментативной активностью
Структура рецептора ЭФР
Активация рецептора ЭФР

Передача сигнала через тирозинкиназный рецептор
ЭФР
Рецептор ЭФР
ЭФР связывается со своим рецептором и рецептор образует активный димер
Аутофосфорилирование по остаткам Тир
ДАГ
PIP2
IP3
Связывание белков с SH2 участками
Активированная ФЛ С запускает IP3 и ДАГ путь
ЭПР
SH2-участки
IP3-регули-руемые каналы
Активиро-ванные GRB-SOS запускают RAS путь
ГТФ
ГДФ
RAS
RAS
SOS
SOS
GRB
GRB
ФЛ С
ФЛ С
MAPK
AP-1
Ядро
Са

Катехоламины
Место синтеза – хромафинные клетки мозгового вещества надпочечников

Реакция организма: “Борьба или бегство”
Экстренная мобилизация энергетических ресурсов
Липолиз
в жировой ткани
Гликогенез
в печени
Гликогенолиз
в мышцах

Синтез катехоламинов
тирозин
ДОФА
(дигидроксифенилаланин)
катехоламины
Фосфорилирование
длительный стресс
Образование ДОФА

Синтез катехоламинов
Декарбоксилирование ДОФА
ДОФА-декарбоксилаза

Синтез катехоламинов
Образование норадреналина

Синтез катехоламинов
Метилирование норадреналина
(фенилэтаноламин-N-метилтрансферазой)
Глюкокортикоидные гормоны

Выброс адреналина в кровь
Концентрация адреналина в крови не превышает 0,1 мкг/л (менее 0,55 нМ/л).

Инактивация адреналина
Окислительное дезаминирование
Моноаминооксидаза, связанная с липидным бислоем мембраны
адреналин

Инактивация адреналина
О-метилирование
КОМТ – катехол-О-метилтрансфераза
адреналин
Конечные продукты инактивации адреналина:
метанефрин
ванилинминдальная кислота

Взаимодействие адреналина с β1 и β2 рецепторами
Активация стимулирующего
G белка (Gs)
Активация
аденилат-циклазы
Адреналин связывается с β1 или β2-адренергическим рецептором
Концентрация цАМФ внутри клетки увеличивается

Взаимодействие адреналина с α2 рецептором
Адреналин связывается с α2-адренергическим рецептором
Активация ингибирующего
G белка (Gi)
Ингибирование
аденилатциклазы
Gi
Giα
Концентрация цАМФ внутри клетки уменьшается

Эффекты адреналина через β2-рецетор
гепатоциты
расщепление
гликогена
глюконеогенез
мышцы
Гликогенолиз:
распад гликогена
гликолиз
поджелудочная железа
почки
усиление
секреции инсулина и
глюкагона
усиление
секреции
ренина

Глюкагон
Гормон пептидной природы
секретируется α-клетками поджелудочной железы
основная функция – поддержание энергетического
гомеостаза организма за счет мобилизации эндогенных
энергетических ресурсов
29 аминокислотных остатков
Mr = 4200 Да

Синтез глюкагона
Поджелудочная железа
α-клетки (глюкагон)
β-клетки (инсулин)
Кровеносный сосуд
Глюкагон синтезируется в α-клетках поджелудочной железы на рибосомах в виде более длинного предшественника с Mr 9000
Процессинг предшественника
Глюкагон секретируется в кровь; концентрация в сыворотке 20–100 нг/л, период полужизни – 5 минут
Инактивация глюкагона: отщепление 2 аминокислотных остатков с N-конца молекулы

Регуляция секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы
Секреция глюкагона в кровь
Высокая [глюкозы]крови
Соматотропный гормон
Аргинин
Са2+
Высокая [глюкозы]крови
Соматостатин
Инсулин
ИФР-1

Глюкагон вызывает мобилизацию гликогена в клетках печени

Глюкагон активирует глюконеогенез в клетках печени
Ускоряет расщепление белков в печени и образующие амино-кислоты используются для синтеза глюкозы
Увеличивается активность ферментов глюконеогенеза:
фруктозо-1,6- бисфосфатаза
фосфоенолпируват-карбоксикиназа
глюкозо-6-фосфатаза

Действие глюкагона на жировую ткань и почки
Активация липолиза в клетках жировой ткани
Но! В печени глюкагон ингибирует синтез ВЖК и холестерола из ацетил-КоА
Ацетил-КоА используется для синтеза кетоновых тел, т.е. глюкагон стимулирует кетогенез
В почках глюкагон увеличивает клубочковую фильтрацию

Гормоны коры надпочечников
Глюкокортикоиды
кортизол
кортикостерон
Минералокортикоиды
альдостерон
Андрогены
Контролируют реабсорбцию неорганических ионов в почках
Играют важную роль в адаптации к стрес-совым ситуациям;
Регулируют глюконеогенез;
Обладают противовоспалитель-ным действием
Влияют на развитие вторичных половых признаков
Мозговое вещество
Корковое вещество
надпочечник

Структура прегнана и кортизола
Циклы A, B, C и D составляют циклопентанпергидрофенантреновое ядро
10
13
17

Синтез кортизола
Образование прегненолона
холестерол
20,22-дигидроксихолестерол
Цит Р450
оксидаза
прегненолон
десмолаза
Изокапроновый альдегид
митохондрия

Синтез кортизола
Три последовательных реакции гидроксилирования
ЭПР

Суточный ритм кортизола
Концентрация кортизола в крови
время суток

Транспорт кортизола кровью
Кортизол+транскортин
Кортизол+альбумин
Свободный кортизол
≤ 8%
Структура транскортина
Среднее содержание кортизола в плазме крови составляет 0,14–0,69 мкМ/л.
Структура альбумина

Инактивация кортизола
образование дигидро- и тетрагидропроизводных кортизола за счет восстановления двойной связи в кольце А или кетогруппы у С3 в гидроксогруппу
коньюгация тетрагидропроизводных кортизола (глюкуронирование или сульфатирование)
Продукты инактивации выводятся
с мочой (70%),
через кишечник (20%) и
через пот (10%)
А
3

Регуляция содержания кортизола в крови
(-) - угнетающий эффект (+) - активирующий эффект

Механизм действия кортизола

Эффекты кортизола на метаболизм
Анаболический эффект на печень
Катаболический эффект на периферические органы
активация глюконеогенеза
из аминокислот
[глюкоза]крови ↑
нарастание содержания гликогена в печени
Расщепление белков периферических тканей и выход аминокислот из клеток в кровь
Стимуляция липолиза в клетках жировой ткани

Влияние высоких концентраций кортизола на состояние соединительной ткани
рост и деление фибробластов соединительной ткани
продукция фибробластами коллагена, фибронектина, синтез гликозаминопротеогликанов
истончение кожи,
легкая повреждаемость кожи, плохое заживление ран

Влияние высоких концентраций глюкокортикоидов на иммунную систему
работа иммунной системы
применение глюкокортикоидов для лечения аутоиммунных заболеваний
использование глюкокортикоидов при трансплантации органов

Болезнь Аддисона (бронзовая болезнь)
- хроническая недостаточность коры надпочечников
Характеризуется:
гипогликемией
высокой чувствительностью к введению инсулина
непереносимость стресса
резко выраженной слабостью.
У больных наблюдается темная окраска кожных покровов

Синдром Кушинга
избыточная продукция глюкокортикоидов вследствие гиперплазии коры надпочечников
Причины: 1)опухоль коры надпочечников
2)избыточное выделение АКТГ гипофизом
Симптомы:
гипергликемия
нарушение толерант-
ности к глюкозе
усиленный катаболизм
белков (АБ<0)
ожирение туловища и
лунообразное лицо

Соматотропный гормон (СТГ)
СТГ = соматотропин = гормон роста
секретируется в соматотрофах – клетках передней доли гипофиза
функция – стимуляция роста и контроль дифференцировки клеток различных тканей
191 аминокислотных остатков
Mr = 22000 Да
СТГ – гормон пептидной природы
гипофиз

Регуляция уровня СТГ в крови
гипоталамус
гипофиз
печень
ИФР-1
СТГ
(+) - стимуляция выделения (-) - ингибирование выделения
ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста – 1

Регуляция секреции соматостатина и соматолиберина гипоталамусом
Секреция соматостатина
Секреция соматолиберина
Иодированные тиронины
Вазоактивный интестинальный пептид
Ацетилхолин
ГАМК
Катехоламины

Действие соматотропного гормона на клетки
Прямое
активация транскрипции и трансляции
Опосредованное
за счет контроля синтеза ИФР-1
за счет взаимодействия регуляторных эффектов СТГ с регуляторными эффектами других гормонов
Структура ИФР-1

Действие СТГ на углеводный и липидный обмены
СТГ повышает уровень глюкозы в крови, т.к.
СТГ стимулирует липолиз в жировой ткани
Ингибирует гликолиз в периферических тканях
↓ скорость транспорта глюкозы в клетки
Стимулирует глюконеогенез в печени
↑ содержания ВЖК в плазме крови и их поступление в клетки периферических тканей

Иодированные тиронины
Щитовидная железа

Тиреоглобулин (ТГ)
ТГ – иодированный и гликозилированный белок
Mr = 660000 Да
8-10% - углеводный компонент
0,2-1% - иод
ТГ содержит 115 остатков тирозина
Структура субъединицы тиреоглобулина
Фолликулярное пространство
Тироцит
С клетки
T4:T3 = 7:1

Образование йодированных тиронинов
Фолликулярное пространство
Пиноцитоз йодтиреоглобулина
Иодирование тиреоглобулина
аминокислоты
I -насос
Синтез белка
Гликози-лирование
Окисление иодида
Синтез лизосомальных ферментов
лизосомы
Разрушение йодтирео-глобулина
Просвет капилляра

Транспорт йода из плазмы крови в тироцит и его окисление
тироцит
Na/I-симпортер
Фолликулярное пространство
Высокая внеклеточная концентрация Na+
Низкая внутриклеточная концентрация Na+ поддерживается работой Na+ - насосов

Синтез йодированных тиронинов
иодпероксидаза
иодпероксидаза

Образование йодированных тиронинов
Фолликулярное пространство
Пиноцитоз йодтиреоглобулина
Иодирование тиреоглобулина
аминокиcлоты
I-насос
Синтез белка
Гликози-лирование
Окисление иодида
Синтез лизосомальных ферментов
лизосомы
Разрушение йодтирео-глобулина
Просвет капилляра

Транспорт тиреоидных гормонов в крови
Тироксин связывающий глобулин
Концентрация тироксина в сыворотке крови – 0,065–0,156 мкМ/л, из этого количества 0,01–0,03 нМ/л приходится на свободный тироксин.
Ядро
Экспрессия генов
Синтез белков
Йодотиронин-
деиодиназа
Эффекторная клетка
является преобладающей метаболически активной формой

Регуляция синтеза йодированных тиронинов
гипофиз
гипоталамус
Щитовидная железа
ТЛ
СТГ
ТТГ
ТЛ – тиреолиберин
СТГ – соматостатин
ТТГ – тиреотропный гормон
ТЛ
ТТГ
гипоталамус
гипофиз
Т3
Т4

Гипотиреоз
- гипофункция щитовидной железы
Характеризуется:
выраженным замедлением метаболических процессов
(снижение уровня основного обмена и Ттела)
У новорожденного
(кретинизм)
У взрослого человека
(микседема)
Задержка умственного развития;
Карликовый рост
Гипотиреоз

Гипертиреоз
- гиперфункция щитовидной железы
Характеризуется:
повышенной скоростью метаболических процессов
гипергликемией и глюкозурией сниженной толерантностью к глюкозе
отрицательным азотистым балансом
гипохолестеринемией
Для больных характерна экзофтальмия

Инсулин
Инсулин состоит из двух ППЦ:
цепь А – 21 аминокислота цепь В – 30 аминокислот
Цепь А
Цепь В
Mr = 5734 Да
Инсулин синтезируется β-клетками
поджелудочной железы
Островок Лангерганса

Синтез инсулина
Эндоплазматическая сеть
Аппарат Гольджи
препроинсулин
проинсулин
Mr = 11500
104 а/к
Mr = 9000
80 а/к
- 23 а/к с N-конца

Содержание инсулина в крови
Ежедневное поступление инсулина в кровь составляет 40-50 единиц (15-20% от всего инсулина, имеющего в железе).
Инсулин переносится кровью в свободном виде; биологической активностью обладает только мономер.
Т1/2 (инсулина) = 3-5 минут
[инсулина]в сыворотке = 0,029–0,18 нМ/л
Инсулин разрушается 2 ферментативными системами:
Глутатион-инсулинтрансгидрогеназа (печень)
Инсулин-специфическая протеиназа (печень, мышцы, почки)

Регуляция секреции инсулина
Выброс инсулина в кровь
Адреналин через
α-рецепторы
Соматостатин
Соматотропин
Кортизол
Эстрогены
АКТГ

Инсулиновый рецептор
Beta
Beta
Сайты связывания инсулина

Влияние инсулина на поступление глюкозы в клетки инсулинозависимых тканей
инсулин
Инсулиновый
рецептор
неактивный
активный
GLUT 4
глюкоза
Регуляция экспрессии генов, дифференцировки и роста клеток
Передача сигнала
Утилизация глюкозы
+
Синтез гликогена, липидов и белков

Влияние инсулина на липидный и белковый обмены
Ускоряет синтез белков, т.к.
липолиз в жировой ткани
за счет дефосфорилирования
тирацилглицероллипазы;
поступление аминокислот
в клетки
транскрипцию многих генов
липогенез, т.к.
ускоряет поступление глюкозы в липоциты и её распад с образованием ацетил-КоА и ФДА – субстратов для синтеза ВЖК и триглицеридов;
стимулирует синтез фермента ацетил-КоА-карбоксилазы