Токсикокинетика чужеродных соединений. Закономерности распределения веществ в организме. (Лекция 4)

Важнейшие характеристики веществ,
влияющие на его токсикокинетические параметры:
- коэффициент распределения в системе масло/вода;
- размер молекулы;
- константа диссоциации;
- химические свойства.
- соотношение воды и жира в клетках, тканях и органах;
- наличие молекул, активно связывающих токсикант.
Свойства организма, влияющие на токсикокинетику ксенобиотиков:
Свойства компартментов:
Свойства биологических барьеров:
- толщина;
- наличие и размеры пор;
- наличие или отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ.

Закон Фика:
D, (м2/с) – коэффициент диффузии ксенобиотика;
S, (м2 ) – площадь поверхности мембраны;
(моль/м3*м) – градиент концентрации ксенобиотика
по обе стороны мембраны;
x, (м)– толщина мембраны.
Транспорт токсичных веществ через клеточные мембраны
Пассивный
Специальный

Пути поступления, абсорбции, распределения и выведения токсикантов.
Поступление
Трансдермальное

Распределение неорганических веществ связанно с физико-химическим взаимодействием с биологическими структурами тканей.

Барьеры при распределении ксенобиотиков.
Гематоэнцефалический
Плацентарный
1. Эндотелиальные клетки ЦНС тесно примыкают друг другу;
2. Клетки содержат АТФ-зависимый белок переносчик;
3. Эндотелий капиляров ЦНС покрыт снаружи глиальными клетками, липидные мембраны которых играют роль дополнительной защиты;
4. Концентрация белка в межтканевой жидкости ЦНС намного меньше, чем в других клетках организма.
Активная транспортная система
2. Биотрансформационные ферменты

Выделение ксенобиотиков из организма
Экскреция – это удаление (выведение) ксенобиотиков во внешнюю среду.
Элиминация – полное выведение токсиканта из организма,
включающее биотрансформацию и экскрецию.
Почечная экскреция.
2. Кишечная экскреция.
3. Легочная экскреция.
4. Другие способы элиминации:
Молочные железы
Потовые железы
Слюнные железы

Классическая токсикокинетика
Токсиканты движутся между камерами
Камера – ограниченный в пространстве объем жидкости или ткани с одинаковой концентрацией токсиканта во всех точках ее пространства (кровь, лимфа, межтканевая жидкость).
Однокамерная токсикокинетическая модель
Токсикант сразу (одномоментно) попадает в кровь

C0 - исходная концентрация вещества;
Ct - концентрация вещества в момент времени t;
t - время после введения вещества;
kэл - константа скорости процесса элиминации(мин-1);
Скорость элиминации. Константа скорости элиминации. Время полуэлиминации
α
tgα=- kэл

Двухкамерная токсикокинетическая модель
Распределение вещества между центральной и периферической камерами
С = Ае-αt+Be-βt
А и В – коэффициенты пропорциональности
α и β –константы скорости элиминации первого порядка
γ
tgγ=-β

Объем распределения ( Vd )
Постоянная величина, связывающая общее количество ксенобиотика в организме с концентрацией его в плазме крови
DВ/В –внутренняя доза или известное количество ксенобиотика в организме в начальный момент времени
β – константа скорости элиминации
AUC∞0 – площадь под токсокинетической кривой
β∙ AUC∞0- концентрация ксенобиотика в плазме крови.
л или л/кг
Для однокамерной модели:
С0 – концентрация ксенобиотика в плазме крови в начальный момент времени

Клиренс (CL)
скорость очищения крови или других сред и тканей организма от ксенобиотика в процессе его химических превращений, перераспределения в организме и/или выведения из организма.
Клиренс определяется как условный объем плазмы крови (мл), который полностью освобождается от находящегося в ней ксенобиотика в единицу времени.
Клиренс 100 мл/мин означает, что 100 мл крови, содержащий ксенобиотик, полностью очищается от него в течении 1 мин.
Для однокамерной модели: CL= Vd∙kэл
Для двухкамерной модели: CL= Vd∙β
CLобщ= CLп + CLпеч+ CLкиш + CLлег…
t1/2 = ln2 Vd/CL

Биодоступность (F)
степень абсорбции (всасывания) ксенобиотика в кровь при внесосудистом введении относительно внутреннего введения.
F изменяется от 0 до 1
AUCвн и AUCв/в , Dвн DВ/В – площади под токсокинетической кривой и дозы при внесосудистом и внутривенном поступлении ксенобиотика.

Физиологическая токсикокинетика
Организм – набор уравнений массопереноса между отдельными органами и тканями.
учитывает анатомно-физиологические особенности органов и тканей у различных биологических видов (объем, масса органа, кровоток через органы, связывание с белками, интенсивность и характер метаболизма в органах и т.д.)
Камера в физиологической токсикокинетической модели.
Камера – специфически-функциональная или анатомическая часть органа, включающая отдельный кровеносный сосуд с окружающей его тканью.