Жизненный цикл клетки

Процессы жизненного цикла клеток - размножение, дифференцировка и гибель - определяют образование, развитие, функционирование и смерть организмов.
От них зависит сохранение структурного и генетического гомеостаза, возможность регенерации и восстановления после действия повреждающих факторов.
Любые нарушения этих процессов ведут к заболеваниям.
Возможность контролировать эти процессы и направленно влиять на них открывает новые возможности профилактики и лечения многих заболеваний, включая онкологические, сердечно-сосудистые, нейродегенеративные и другие, разрабатывать более эффективные способы реабилитации.
Значение изучения жизненного цикла отражено в 6-ти Нобелевских премиях по физиологии и медицине (биологии), присужденных за последние 20 лет

1858 г. Р.Вирхов: клетка происходит из клетки путем деления.
1879 г. В.Флеминг: термины митоз и хроматин
Виды деления клеток
Митоз – Не прямое деление. Образование дочерних клеток, генетически идентичных материнской. (рост, обновление, регенерация, бесполое размножение).
Мейоз – два последовательных деления, ведущие к уменьшению набора хромосом в 2 раза. При половом размножении обеспечивает постоянство набора хромосом и генетическую рекомбинацию в потомстве.
Эндомитоз – деление “внутри” клетки или ядра. Образуются двуядерные или полиплоидные клетки.
Патологические деления - амитоз, трехполюсной митоз и др.

Возникновение и судьба клеток
Материнская клетка
Митоз
Дочерние клетки
Митоз Смерть
Жизненный цикл клеток – период от возникновения при делении до следующего деления или смерти

Жизненный цикл клеток
Возможные варианты
1. Митотический цикл
2n4c 2. Терминальная дифференцировка
S G2
Митоз
G1 Дифференцировка
2n2c функционирование
смерть – апоптоз (некроз)
3. G0 – временный выход из митотического цикла
G0

Виды тканей в зависимости от жизненного цикла клеток
Стабильные – все клетки находятся в состоянии необратимой дифференцировки. Гибель части клеток в течение жизни организма ведет к убыванию общего количества клеток в ткани (нервная, сердечная мышечная).
Растущие – количество клеток в ткани увеличивается, так как доля клеток, идущих в митотический цикл, превышает долю клеток, идущих в дифференцировку (эмбриональные, регенерирующие, опухолевые)
Обновляющиеся – происходит размножение клеток, однако их общее количество остается постоянным, так как половина клеток переходит в необратимую дифференцировку и погибает (все эпителиальные и соединительные ткани)
а) быстрообновляющиеся б) медленнообновляющиеся

Стабильные ткани
митоз
митотический терминальная
цикл дифференцировка нейроны
Клетки не делятся, находятся в состоянии
необратимой дифференцировки.
За счет гибели части клеток в течение жизни
происходит убывание общего количества
клеток. кардиомиоциты
В исключительных случаях возможно
образование новых клеток за счет деления стволовых – возможность регенерации после инсультов и инфарктов.

Растущие ткани
митоз
митотический терминальная
цикл дифференцировка
Большая часть клеток идет
в митотический цикл.
Количество клеток увеличивается.
. - эмбриональное развитие и рост
организмов
- восстановление потери клеток при
репаративной регенерации
- опухолевой рост

Обновляющиеся ткани
митоз
митотический терминальная
цикл дифференцировка
Равная часть клеток идет в митотический цикл и терминальную дефференцировку.
Количество клеток остается постоянным.
Постоянное размножение клеток обеспечивает Эпителий кожи
обновление – физиологическую регенерацию.
. 1 Быстрообновляющиеся – клетки интенсивно размножаются.
Полное обновление клеток занимает от нескольких дней до недель (эпителий кишечника, кожи, красный костный мозг)
2. Медленнообновляющиеся – делится очень небольшая часть клеток. Обновление - в течение нескольких лет (печень)

Митотический цикл – период подготовки клетки к делению и митоз (Говард и Пелк, 1953)
Митотический цикл = интерфаза + митоз
Интерфаза = G1 + S + G2
S G2 (2n, 4c) G1 - пресинтетический
Митоз S - синтетический
G2 - постсинтетический
периоды
R G1 (2n, 2c) R - точка рестрикции – “старт” основная точка контроля цикла

Митотический цикл (МЦ)
Клетки могут вступить в МЦ сразу после митоза или из G0 периода.
После прохождения точки “старт” (точки рестрикции) клетки неизбежно и необратимо проходят МЦ и делятся.
При возникновении препятствий к делению (недостатке питательных веществ и факторов роста, повреждениях ДНК и т.д.) клетки могут задержаться в любой фазе МЦ для устранения нарушений, а затем продолжить путь к митозу. Невозможность устранения препятствий ведет к гибели клеток – апоптозу.
Клетки, способные делиться, составляют пролиферативный пул. Его величина зависит от вида ткани и периода развития и может составлять от 0 до 100%.
Средняя длительность у млекопитающих: МЦ = 1 сутки, G1 = 12-14 час, S = 8 час, G2 = 1-3 час, Митоз = 1 час.
Длительность МЦ и его периодов может меняться в зависимости от ткани (органа) и вида организма.

Основные процессы митотического цикла
Интерфаза
G1 –рост клеток, удвоение органелл, подготовка к синтезу ДНК
S – удвоение ДНК, хромосом и центриолей
G2 – подготовка к митозу (синтез тубулинов и др.)
Митоз
Профаза - 1. Спирализация хромосом (конденсин) 2. Расхождение центриолей к полюсам и образование веретена деления 3. Разрушение (фрагментация) ядерной оболочки 4. Исчезновение ядрышка
Метафаза - 1. Расположение хромосом в плоскости экватора 2. Прикрепление нитей веретена к кинетохорам
Анафаза – Распад когезинов - расхождение хроматид (сестринских хромосом) к полюсам
Телофаза – 1. Восстановление ядер и ядрышек 2. Деспирализация хромосом 3. Разрушение тянущих нитей веретена 4. Цитокинез: образование и сжатие сократимого кольца, восстановление мембранных органелл из их фрагментов (везикул),

Основные процессы митотического цикла
G1 - период
Происходит активный обмен веществ и энергии. Синтез белков, липидов, углеводов.
Восстановление (после митоза), рост и удвоение органелл.
Рост клеток.
Подготовка к синтезу ДНК и удвоению хромосом.
Перед переходом в S – период клетки проходят основную точку контроля МЦ – точку рестрикции (Start). Проверяется готовность к удвоению хромосом и последующему продвижению по циклу, отсутствие в клетках повреждений. Клетки, не прошедшие контроль, возвращаются в начало G1 или G0 период для исправления нарушений.

Основные процессы митотического цикла
S - период
Удвоение (репликация) ДНК (2с 4с).
- Происходит полуконсервативно
- Начинается с определенных точек (Ori). У прокариот – одна точка Ori, у дрожжей – сотни, у млекопитающих – десятки тысяч. Синтез ДНК начинается одновременно во многих, но не всех, точках Ori
- Скорость синтеза ДНК у эукариот – 100 пар нуклеотидов в секунду, в 10 раз медленнее, чем у прокариот (требуется освободить ДНК от гистонов)
Удвоение хромосом
- Образующиеся 2 молекулы ДНК соединяются с гистонами и составляют 2 хроматиды в каждой хромосоме
- 2 хроматиды обвиваются и соединяются белком когезином
Удвоение центриолей

Основные процессы митотического цикла
G2 - период
Рост клеток (сохранение ядерно-цитоплазматического соотношения)
Пострепликативная репарация ДНК
Завершение образования центриолей
Проверка завершенности удвоения хромосом и готовности к делению
Образование и активация регуляторов перехода к митозу

Организация центросомы
Дочерняя и материнская центриоли окружены перицентриолярным материалом (PCM) - комплекс разных белков, выполняющих функции молекулярных моторов, образования тубулиновых микротрубочек и др.

Основные процессы митотического цикла
Митоз
Разрушение ядерной ламины
Мембраны ядра и органелл (кроме митохондрий) разбираются на везикулы
Пары центриолей расходятся к полюсам, наращивают тубулиновые микротрубочки веретена
Спирализация хромосом белковым комплексом конденсинов (мигрируют в ядро в начале митоза и активируются киназой Cdk1), а так же за счет фосфорилирования гистонов H1 и H3
К кинетохорам хромосом прикрепляются нити веретена. Движение хромосом к экватору за счет белков-моторов (белки динеины и кинезины) центриолей и кинетохоров. При этом происходит укорочение (или удлинение с противоположной стороны) нитей веретена за счет отделения (или присоединения) тубулиновых субъединиц микротрубочек веретена

Организация кинетохоров
В области центромер хромосом находится сателлитная ДНК, связанная с комплексом центромерных (CENPs) и других белков. При наступлении митоза они организуют кинетохоры
Кинетохоры состоят из многих белков (CENPs, белки-моторы, регуляторные белки контроля клеточного цикла и др.), обеспечивающих присоединение пучков нитей веретена и движение хромосом

Основные процессы митотического цикла
Митоз
Разрушение когезина (Scc1), оплетающего и соединяющего две хроматиды: в профазе в области плеч хромосом, при переходе к анафазе – в области центромеры (Убиквитин запускает протеолиз секурина, который перестает ингибировать сепаразу, она активируется и расщепляет когезин в области центромеры). Хроматиды (сестринские хромосомы) расходятся к полюсам
Кариокинез – сборка 2-х ядерных оболочек (возможно слияние микроядер - оболочки вокруг отдельных хромосом)
Цитокинез – образование и сжатие сократимого кольца из актина и миозина в плоскости экватора, ориентированного осью микротрубочек веретена (у животных)
Окончательный контроль процессов деления. Разрушение регуляторных молекул митоза (циклина B и киназы Cdk1)

Митоз
Автор: Brat Ural - собственная работа, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=18747902

После митоза возможны три направления развития клеток:
митотический терминальная цикл дифференцировка G0 – период.
Временный выход клеток из митотического цикла с сохранением способности к пролиферации
Направление развития клеток определяется комплексом внутренних и внешних факторов:
- видом ткани и местом расположения в ней клетки
- периодом индивидуального развития
- состоянием клетки
- набором и концентрацией регуляторных факторов
- фазой суточного (циркадианного) ритма и т.д.

G0 – период
Стволовые (резервные) клетки
Функционирующие клетки обновляющихся тканей
Клетки, вышедшие из митотического цикла для репарации ДНК
Недостаточное количество ростовых или сывороточных факторов не позволяют клеткам вступить в митотический цикл
Вступление клеток в митотический цикл заблокировано факторами контроля (супрессорами) клеточного цикла
В G0- периоде клетки могут находиться от нескольких часов (исправление повреждений, накопление сывороточных и других регуляторных факторов) до многих месяцев и лет (функционирующие клетки медленно обновляющихся тканей, резервные стволовые клетки: скелетных мышц, нейральные)
При определенных условиях клетки из G0- периода могут покинуть пролиферативный пул и перейти в терминальную дифференцировку или апоптоз