Антагонисты допамина в лечении болезни Паркинсона

Об авторе
Peter Jenner
Профессор фармакологии в школе медико-биологических и медицинских наук в Королевском колледже Лондона.
Глава исследовательской группы нейродегенеративных заболеваний.
Директор Национального фонда Паркинсона Центр передового опыта.
Профессор Дженнер внесла свой вклад в развитие новых терапевтических подходов к лечению болезни Паркинсона.

Предисловие
В последние годы философия для лечения болезни Паркинсона (БП) был перенесен на более широкое использование без спорыньи агонистов дофамина лекарства, такие как прамипексол и ропинирол, особенно в ранних стадиях болезни. В этой презентации, обоснование их использования в начале PD и в его более поздних стадиях изучается.Исходя из их фармакологических эффектов и более длительным действием, используется для объяснения клинической эффективности агонистов дофамина и приведенный потенциал для индукции дискинезии. Проблемы возникающие при дофаминергических препаратов в общем, такие, как сон атак и компульсивного поведения, объясняются и стратегии их клинического ведения представлены. Наконец, потенциальные фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия исследованы, чтобы гарантировать, что агонисты дофамина используется для лучшего эффекта в лечении ДП и с самой высокой точки зрения безопасности.
Yamamoto M, Schapira AH. Expert Rev Neurother 2008;8(4):671-7.
Jenner P. Neurology 2002;58(4 Suppl 1):S1-8.

Содержание
Роль агонистов дофамина в лечении болезни Паркинсона (БП)
Агонистов дофамина - Фармакологические профиля
Нейропротекция
Нарушения сна при БП
Импульс управления расстройств при БП
Фиброз при БП
Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия
Агонисты допамина и PD –
Выводы

Роль агонистов дофамина в лечении болезни Паркинсона

Проблемы в лечении БП
Двигатель симптомы
Разнообразие не-двигательных симптомов
Замедление прогрессирования заболевания
Двигатель осложнений - "изнашивания", "включено-выключено", дискинезия
Лекарственные взаимодействия и безопасность
Poewe W. Eur J Neurol 2008;15 Suppl 1:14-20.
Schapira AH. Mov Disord 2007;22 Suppl 17:S385-91.
Pahwa R. J Am Med Dir Assoc 2006;7(7 Suppl 2):4-10. c

Non-Мотор Симптомы PD
Нервно-психические симптомы
Депрессия, тревога, панические атаки, галлюцинации, психозы, когнитивные нарушения
нарушения сна
Синдром беспокойных ног (СБН) и периодические движения конечностей, REM сна поведения расстройство (РосБР), чрезмерной дневной сонливости, апноэ во сне
вегетативные симптомы
Функции мочевого пузыря, потливость, ортостатическая гипотензия, падает, импотенция
Желудочно-кишечные симптомы
Слюни, глотания и запоры
Сенсорные симптомы
Боль и обоняние дисфункции
Другие симптомы
Усталость, походки и нарушения баланса, речь импотенции
Adapted from Chaudhuri KR, et al. Lancet Neurol 2006;5:235-45.

Симптомы у двигателя БП
симптоматическое лечение
Недофаминергических препаратов
Антихолинергические: benzhexol, тригексифенидил
Глутамат антагониста: амантадин
Леводопа
Декарбоксилазы ингибиторы: бенсеразида, карбидопа
Ингибиторы КОМТ: энтакапона, толкапона
агонисты дофамина
Номера препараты спорыньи: прамипексол, ропинирол, rotigotine
Препараты спорыньи: бромокриптин, каберголин, lisuride, перголида
МАО-В ингибиторов
селегилин, разагилина
Nirenberg MJ, Fahn S. In: Principles of Treatment in Parkinson’s Disease; 2005.

Симптоматического лечения двигательных симптомов при БП
Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Youdim MB, et al. Nat Rev Neurosci 2006;7:295-309 © 2006.
Сокращения: DDC, dopa decarboxylase; TH, tyrosine hydroxylase; L-DOPA, levodopa; MAO-A, monoamine oxidase A; MAO-B, monoamine oxidase B; COMT, catechol-O-methyltransferase; D, dopamine receptors; 3-OMD, 3-O-methyldopa

Агонисты дофамина при БП
Фармакологические Преимущества
Прямая стимуляция рецепторов допамина
Нет необходимости в метаболическими трансформациями допамина
Активность независимо от других метаболических путей (КОМТ, МАО)
Не зависит от пресинаптических дофаминергических хранение в терминалах
Poewe W. In: Principles of Treatment in Parkinson’s Disease; 2005.

Агонисты дофамина в лечении БП
Терапии первой линии в начале PD
Обеспечить контроль двигательных симптомов в течение нескольких лет
Низкая частота двигателя осложнений
Задержка использования леводопы и связанных с ним осложнений двигателя
Предполагаемые воздействия на депрессивные симптомы
Предполагаемые нейропротекторное деятельности
Хорошо переносится
Yamamoto M, Schapira AH. Expert Rev Neurother 2008;8(4):671-7.

Долгосрочное использование прамипексола в раннем БП
Эффективность
Поддержкой прамипексола лечения монотерапии в начале результатов ПД в значительно более низкие показатели дискинезии по сравнению с леводопой
Corbin A, Köster J. Parkinsonism Relat Disord 2007;13 (Suppl 2):S106.
Отчет о дискинезия как побочный эффект
Дискинезии на Анкетирования
0
10
20
30
40
50
60
прамипексола монотерапия(n = 44)
Пациенты (%)
Примапексол± леводопа (n = 151)
Леводопа общая(n = 150)
Процент пациентов с двигательными осложнениями

Антогонисты дофамина в лечении БП
Средне-и поздней стадии заболевания
Дополнительной терапии с леводопой
Разрешить снижение дозы леводопы
Расширение продолжительность эффекта
Задержка "изнашивания"
Предполагаемые воздействия на депрессивные симптомы
Предполагаемые нейропротекции
Weintraub D, et al. Am J Manag Care 2008;14(2 Suppl):S49-58.

C
Прамипексола Расширенный БП
Эффективность
Reprinted from Poewe WH, et al. Lancet Neurol 2007;6:513-20; SP 515, with permission from Elsevier.
Изменения от исходного уровня до конца эксплуатационного периода для трех групп лечения(† намерение для лечения и в соответствии с протоколом населения); *P < 0.0001 vs. placebo
†Patients with ≥30% reduction in absolute “off” time.

Агонистов дофамина Фармакологические профиля

Подтипы дофаминовых рецепторов
Missale C, et al. Physiol Rev 1998;78:189-225.
Poewe W. In: Principles of Treatment in Parkinson’s Disease; 2005.

рецептор взаимодействия
Номера для спорыньи агонистов
Селективный для дофаминовых рецепторов
Селективный для D2-подобные рецепторы семьи
Не взаимодействует с D1-подобные рецепторы
Спорынья агонистов
Неселективные
Закон о норадренергической и серотонинергической рецепторы
Нет избирательности для подтипов рецепторов дофамина
Millan MJ, et al. J Pharmacol Exp Ther 2002;303(2):791-804.
Kvernmo T, et al. Clin Ther 2006;28(8):1065-78.

Избирательность для D3 дофаминовых рецепторов
Ratio of binding affinity (Ki-values): the higher the number, the higher the affinity for D3 vs. D2
Reprinted from Kvernmo T, et al. Clin Ther 2006;28:1065-1078, with permission from Elsevier.
Brecht HM. Akt Neurol 1998;25:S310-S316.

D3 рецепторы в мозгу
Распределение
D3 рецепторов в мезолимбической дофаминергической системы могут быть вовлечены в настроении и поведении
"Мотор области" - D3 рецепторы
потенциальную терапевтическую мишень
Caudate nucleus
Accumbens
Putamen
Ventral tegmental area
Substantia nigra
Missale C, et al. Physiol Rev 1998;78:189-225.
Joyce JN, et al. Brain Res 2002;955:138-52.
Kvernmo T, et al. Clin Ther. 2006; 28:1065-78.
Amygdala

Агонисты дофамина
Способ применения и Биодоступность
Poewe W. In: Principles of Treatment in Parkinson’s Disease; 2005. Deleu D, et al. Clin Pharmacokinet 2002;41(4):261-309.

Непрерывная дофаминергической стимуляции (CDS)
Физиологическая стимуляция полосатой дофаминовых рецепторов является непрерывным и тоник
Дофаминергической тон теряется в PD
Пульсирующего стимуляции короткого действия таких препаратов, как леводопа производит ненормальное ответ и моторных осложнений
Длительного действия агонистов дофамина, такие как прамипексол и ропинирол производить непрерывную дофаминергической стимуляции и нижние частоты двигателя осложнений по сравнению с леводопой
Физиологическая стимуляция полосатой дофаминовых рецепторов является непрерывным и тоник
Дофаминергической тон теряется в PD
Пульсирующего стимуляции короткого действия таких препаратов, как леводопа производит ненормальное ответ и моторных осложнений
Длительного действия агонистов дофамина, такие как прамипексол и ропинирол производить непрерывную дофаминергической стимуляции и нижние частоты двигателя осложнений по сравнению с леводопой
Fiziologicheskaya stimulyatsiya polosatoĭ dofaminovykh retseptorov yavlyaet·sya nepreryvnym i tonik
Dofaminergicheskoĭ ton teryaet·sya v PD
Pulʹsiruyushchego stimulyatsii korotkogo dyeĭstviya takikh preparatov, kak levodopa proizvoditnenormalʹnoe otvet i motornykh oslozhneniĭ
Dlitelʹnogo dyeĭstviya agonistov dofamina , takie kak pramipeksol i ropinirol proizvoditʹ nepreryvnuyu dofaminergicheskoĭ stimulyatsii i nizhniechastoty dvigatelya oslozhneniĭ po sravneniyu s levodopoĭ
Словарь
Olanow W, et al. Trends Neurosci 2000;23(10 Suppl):S117-26.
Barone P. Neurology 2003;61(6 Suppl 3):S12-6.

Допамин Используйте агонистично в раннем Дискинезии PD
Dyskinesia by study’s end in the dopamine agonist and levodopa comparison studies
Dopamine agonist-treated subjects had a significantly lower risk for development of dyskinesia
Reprinted from Hubble JP. Neurology 2002;58(4 Suppl 1):S42-50, with permission from Lipppincott, Williams & Wilkins.

Continuous Dopaminergic Stimulation (CDS)
A useful hypothesis for explaining differences between L-DOPA and dopamine agonist drugs
Not proven clinically or experimentally
Nutt JG. Mov Disord 2007;22(1):1-9.

Continuous Dopaminergic Stimulation (CDS)
in Clinical Practice
Dopamine agonists always compared to L-DOPA
No comparison between short-acting and long-acting dopamine agonists
No comparison of drugs with different half-lives
No comparison of standard oral L-DOPA with more continuous delivery
(Exceptions: apomorphine and L-DOPA infusions)
Jenner P. Neurology 2004;62(1 Suppl 1):S47-55.
Nutt JG. Mov Disord 2007;22(1):1-9.

Continuous Dopaminergic Stimulation and PD
Controlled-release levodopa + carbidopa produces the same prevalence of dyskinesia as standard levodopa + carbidopa – poor pharmacokinetic profile
Long-acting dopamine agonists (pramipexole, ropinirole, cabergoline) produce low levels
of dyskinesia, but there is no correlation between risk
of dyskinesia and biological half-life
Jenner P. Neurology 2004;62(1 Suppl 1):S47-55.
Nutt JG. Mov Disord 2007;22(1):1-9.

Dopamine Agonists and Dyskinesia
Risk Compared to Levodopa
RR for dykinesia: DAs vs. L-DOPA
t1/2= 6h
t1/2= 8–12h
0
0,1
0,2
0,3
0,4
Pramipexole
Ropinirole
t1/2= 63–110h
Cabergoline
Inzelberg R, et al. Drugs Aging 2003;20:847-55.
Kvernmo T, et al. Clin Ther 2006;28:1065-78.

Continuous Drug Delivery and PD
Levodopa plus COMT inhibitor
Intrajejunal administration – levodopa
Transdermal administration – rotigotine, lisuride
Subcutaneous infusion – apomorphine
Extended release (ER) preparations – dopamine agonists
Nyholm D. Clin Pharmacokinet 2006;45(2):109-36.

Continuous Drug Delivery and PD
Bibbiani F, et al. Exp Neurol 2005;192(1):73-8.

Continuous Drug Delivery and PD
Bibbiani F, et al. Exp Neurol 2005;192(1):73-8.

Pramipexole Extended Release (ER)
For IR, only the plasma concentrations after the first two daily dosages were followed
Plasma concentration time profiles of pramipexole after administration of
4.5 mg pramipexole ER q.d. or 1.5 mg pramipexole immediate release (IR) t.i.d under fasted conditions
Arithmetic mean (linear scale)
96
100
104
108
112
116
120
Pramipexole plasma conc. [ng/mL]
0
2
4
6
8
10
Arithmetic mean (semi-log scale)
Time [hours]
96
100
104
108
112
116
120
Pramipexole plasma conc. [ng/mL]
0.1
1
10
Pramipexole
IR tablet 1.5 mg tid (N=24)
ER tablet 4.5 mg qd fasted (N=24)
Time [hours]
IR tablet 1.5 mg tid (N=24)
ER tablet 4.5 mg qd fasted (N=24)
Härtter et al. Neurol 2008;3(S15):96(P1244). All rights reserved.
Pramipexole

Nocturnal Benefit – What the Patient Needs
A good night’s sleep
Address disturbances in both patient and partner
Correct too little medication:
Drug treatment wears off over night and parkinsonian symptoms return
Patients cannot get to sleep, stay asleep, roll over or get up to use bathroom
Correct too much medication:
Agitation/sleeplessness
Dyskinesia disrupts sleep
REM sleep behavioural disorder
Vivid dreams, nightmares, hallucinations
Barone P, et al. Neurology 2004;63(8 Suppl 3):S35-8.
Guttman M, et al. CMAJ 2003;168(3):293-301.
Chaudhuri KR. Eur J Neurol 2002;9 (Suppl 3):40-3.

Early Morning Akinesia – What the Patient Wants
To wake up mobile
To be able to get out of bed, wash and dress
Usual scenario:
Wakes up “off”
Needs to take medication and wait for “on”
Start of effective day delayed
Quality of life reduced
Guttman M, et al. CMAJ 2003;168(3):293-301.

Diagnosis
Decision to treat
Decision to refer
to neurologist
Yes
Evaluate patient characteristics and degree of disability
Mild motor disability and no cognitive impairment
Moderate/Severe motor disability and no cognitive impairment
F
Moderate/severe disability and age 70–75+ years
or with significant co-morbidity including cognitive impairment
Begin dopamine agonist or MAO-B inhibitor
Begin dopamine agonist
Begin levodopa*
Diagnosis - Treatment Options
*However, DAs may also be considered in patients aged 70-75+ if they have no cognitive impairment
Adapted from Schapira AH. Arch Neurol 2007;64(8):1083-8.

Decision Pathway for Sequence and Combination
of Drugs in Advanced PD
Adapted from Schapira AH. Arch Neurol 2007;64(8):1083-8.

Dopamine Agonists in PD
*IR, immediate release; †ER, extended release
Rascol O, et al. Lancet 2002;359:1589-98;
Goetz CG, et al. Mov Disord 2005;2:523-39;
Horstink M, et al. Eur J Neurol 2006;13:1170-85;
Horstink M, et al. Eur J Neurol 2006;13:1186-202;
Pahwa R, et al. Neurology 2007;68(14):1108-15;
Stocchi F, et al. Curr Med Res Opin 2008;24(10):2883-95;
Poewe WH, et al. Lancet Neurol 2007;6(6):513-20;
Watts RL, et al. Neurology 2007;68(4):272-6.

Treatment Resistant Tremor in PD
Effect of Pramipexole
Tremor score
Treatment (weeks)
14
12
10
8
6
4
2
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Pramipexole (n = 44)
Placebo (n = 39)
***
*** P < 0.0001
Pogarell O, et al. J Neurol Neurosur 2002;72:713-20, © 2002 BMJ Publishing Group Ltd.

Neuroprotection

Neuroprotection in PD
Mechanisms of Neuronal Death
Apoptosis
Oxidative stress
Nitrative stress
Excitotoxicity
Mitochondrial dysfunction
Impaired proteolysis
Glial-mediated inflammation
Schapira AH, Olanow CW. JAMA 2004;291:358-64.

Neuroprotection in PD
Actions of Pramipexole – In-Vitro and In-Vivo Models
Protects cells against oxidative stress
Protects cells against mitochondrial inhibition
Protects mice against 6-OHDA-induced nigral cell loss
Protects mice against MPTP and MPP+ induced nigral cell loss
Protects primates against MPTP-induced nigral cell loss
Prevents toxin-induced changes in mitochondrial function
Prevents caspase cascades
Anti-apoptotic
Active through non-dopaminergic mechanisms
Le WD, et al. Drugs Aging 2001;18(6):389-96.
Gu M, et al. J Neurochem 2004;91(5):1075-81.
Cassarino DS, et al. J Neurochem 1998;71(1):295-301.
Abbreviations:
6-OHDA: 6-hydroxydopamine
MPTP: 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
MPP+: 1-methyl-4-phenylpyridinium

Reprinted from Iravani MM, et al. J Neurochem 2006;96:1315-21, with permission from Blackwell Publishing.
Neuroprotection in PD
Pramipexole Prevents MPTP* Toxicity in Primates
TH-ir† cell counts at the level of the 3rd cranial nerve
TH-ir† neuronal counts in the rostrocaudal plane
* MPTP, 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
† TH-ir, tyrosine hydroxylase immunoreactive

CALM-PD
Early Treatment with Pramipexole vs. Levodopa
Patients with early Parkinson’s disease
CALM-PD
Pramipexole versus levodopa
123I-β-CIT* SPECT† to follow the rate of loss of dopaminergic nigrostriatal cell density
* 2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)tropane
† Single photon emission computed tomography
Parkinson Study Group. JAMA 2002;287:1653-61.

Neuroprotection in PD
Advantages of Early Pramipexole and Disease Progression
Parkinson Study Group. JAMA 2002;287:1653-61. Copyright © 2002 American Medical Association. All rights reserved.

Assessment of Potential Impact of Pramipexole on Underlying Disease (PROUD) – Trial Design
Abbreviations: CGI, clinical global impression; QoL, quality of life; SPECT, single photon emission computed tomography
Schapira AH, et al. MDS 12th International Congress; 2008

Sleep Disorders in PD

Sleep Disorders in PD
Nocturnal disturbance
REM sleep behavioural disorder
Excessive daytime somnolence
Sleep attacks
Chaudhuri KR, et al. Lancet Neurol 2006;5:235-45.
Arnulf I. J Neural Transm Suppl 2006;(70):357-60.

Excessive Daytime Somnolence in PD
Treatment
Improve sleep hygiene
Evaluate for contributing conditions such as depression
Modify dopaminergic medication to use lowest effective dose
Reduce or discontinue antihistamine, hypnotics or stimulant drugs that disrupt the sleep–wake cycle
If persistence or worsening of parkinsonism occurs,
use alerting agents such as modafinil
Refer to neurologist
Decision on the level of individual patient
Barone P, et al. Neurology 2004;63(8 Suppl 3):S35-8.
Phillips B. Neurology 2004;62(5 Suppl 2):S9-16.

Sleep Attacks in PD
Sudden onset of sleep without warning
Rare but potentially dangerous adverse event
Can occur while driving
Patients advised not to drive
Class effect
Refer to neurologist
Arnulf I. J Neural Transm Suppl 2006;(70):357-60.
Barone P, et al. Neurology 2004;63(8 Suppl 3):S35-8.

Impulse Control Disorders in PD

Symptoms of Impulse Control Disorders in PD
Dopamine dysregulation syndromes
Abnormal behaviours
Pathological gambling
Compulsive shopping
Punding
Hypersexuality
Refer to neurologist or psychiatrist
Mamikonyan E, et al. Mov Disord 2008;23(1):75-80.
Potenza MN, et al. Nat Clin Pract Neurol 2007;3(12):664-72.

Symptoms of Impulse Control Disorders in PD
Reported under dopaminergic treatment including dopamine agonists and L-dopa
Physicians, patients and caregivers should be appropriately informed
Refer to neurologist or psychiatrist if symptoms of abnormal behaviour occur
Refer to neurologist or psychiatrist
Mamikonyan E, et al. Mov Disord 2008;23(1):75-80.
Potenza MN, et al. Nat Clin Pract Neurol 2007;3(12):664-72.

Impulse Control Disorders in PD
Management
Actively monitor for symptoms of impulse control disorders
Discuss the risks and benefits of treatment
Involve spouse or other family members (with consent of patient)
Ensure medication compliance, checking for hoarding and overuse of medication
Consider altering drug therapy
Refer to neurologist
Refer to psychiatrist
Refer to neurologist or psychiatrist
Mamikonyan E, et al. Mov Disord 2008;23(1):75-80.
Potenza MN, et al. Nat Clin Pract Neurol 2007;3(12):664-72.

Fibrosis in PD

Fibrosis in PD
Pulmonary fibrosis
Fibrotic valvular heart disease
Rare but potentially serious
Associated with ergot derivatives (bromocriptine, pergolide, cabergoline)
No increased risk under use of non-ergot dopamine agonists (e.g. pramipexole, ropinirole)
Probably associated with serotonergic actions
(5-HT2B) of drugs
Refer to cardiologist
Antonini A, Poewe W. Lancet Neurol 2007;6(9):826-9.
Roth BL. N Engl J Med 2007;356(1):6-9.

Risk for Developing Valvular Heart Disease in PD
1. Peralta C, et al. Mov Disord 2006;21:1109-13.
2. Yamamoto M, et al. Neurology 2006;67:1225-9.

Fibrosis in PD
Management
Not always reversible
Regular echocardiograms
Withdraw ergot agonists and replace with alternative dopaminergic treatment
Avoid ergot derivatives
Refer to cardiologist / pulmonologist
Antonini A, Poewe W. Lancet Neurol 2007;6(9):826-9.
Roth BL. N Engl J Med 2007;356(1):6-9.

Pharmacokinetics
and Drug Interactions

Drug Interactions
Polypharmacy
An increasing number of patients are on multiple medications
Woodwell DA , Cherry DK. Adv Data 2004;(346):1-44.
Safran DG, et al. Health Aff (Millwood) 2005;Suppl Web Exclusives:W5-152-W5-166.
Taler GA. http://www.americangeriatrics.org/policy/taler_testimony.shtml.

Effect of Food on Drug Action in PD
Tmax = time of maximum plasma concentration
Cmax = maximum plasma concentration
Tsui JK, et al. Neurology 1989;39:549-52.
Brefel C, et al. Br J Clin Pharmaco 1998;45:412-5.
Deleu D, et al. Clin Pharmacokinet 2002;41(4):261-309.

Dopamine Agonists
Metabolism and Clearance
T1/2 = half-life
Kvernmo T, et al. Clin Ther 2006;28:1065-78.
Sweetman S, ed. Martindale: The Complete Drug Reference; 2008.

CYP 450 and Dopamine Agonists
Metabolism / Interactions
CYP = Cytochrome P450
Kvernmo T, et al. Clin Ther 2006;28:1065-78.

CYP 450 and Dopamine Agonists
Inhibition
Kvernmo T, et al. Clin Ther 2006;28:1065-78.
CYP = Cytochrome P450

Commonly prescribed medications that are metabolised by the P450 system include*
Drug Interactions
Commonly Used Drugs
Pramipexole has no predicted P450 drug interactions —
an important consideration in patients on multiple medications
* Source: Prescribing Information for respective drugs. Please see respective Prescribing Information for more information about drug–drug interactions.

Drug Interactions with Pramipexole
Cimetidine and other known inhibitors of the cationic transport system decrease the clearance
of pramipexole.
Carbidopa/levodopa, selegiline and probenecid
do not influence the pharmacokinetics of pramipexole.
Amantadine may slightly decrease the clearance
of pramipexole.
Other dopamine agonists may diminish the effectiveness of pramipexole.
Nemeroff CB, et al. Am J Psychiatry 1996;153(3):311-20.
Wright CE, et al. J Pharmacol Therap 1997;61:182.
Kvernmo T, et al. Clin Ther 2006; 28:1065-78.

Pharmacodynamic Interactions
MAO-B Inhibitors
Selegiline can inhibit MAO-A at doses
of 10 mg and above
Rasagiline selectivity may also be an issue
“Cheese effect” with foods containing tyramine
Risk of hypertensive crisis
Cersosimo MG, Koller WC. In: Principles of Treatment in Parkinson’s Disease; 2005.
Horstink M, et al. Eur J Neurol 2006;13:1170-85.

CYP 450 and MAO-B Inhibitors
Metabolism
Laine K, et al. Eur J Clin Pharmacol 2001;57(2):137-42.
Taavitsainen P, et al. Pharmacol Toxicol 2000;86(5):215-21.
Benetton SA ,et al. Drug Metab Pharmacokinet 2007;22(2):78-87. Hidestrand M, et al. Drug Metab Dispos 2001;29(11):1480-4.
Kivistö KT, et al. Eur J Clin Pharmacol 2001;57(1):37-42.
Oldfield V, et al. Drugs 2007;67(12):1725-47.
CYP = Cytochrome P450

CYP 450 and MAO-B Inhibitors
Inhibition
CYP = Cytochrome P450
Laine K, et al. Eur J Clin Pharmacol 2001;57(2):137-42.
Taavitsainen P, et al. Pharmacol Toxicol 2000;86(5):215-21.
Benetton SA ,et al. Drug Metab Pharmacokinet 2007;22(2):78-87. Hidestrand M, et al. Drug Metab Dispos 2001;29(11):1480-4.
Kivistö KT, et al. Eur J Clin Pharmacol 2001;57(1):37-42.
Oldfield V, et al. Drugs 2007;67(12):1725-47.

Pharmacodynamic Interactions
MAO Inhibitors
In view of MAO inhibitory effect of rasagiline, concomitant use of antidepressants should be considered with caution because of possible risk for serotonin syndrome.
Selegiline and adjunctive SSRIs should be considered with caution because of possible risk for serotonin syndrome.
Combination of rasagiline and other MAO inhibitors and pethidine is contraindicated because of risk for serotonin syndrome.
Oldfield V, et al. Drugs 2007;67 (12):1725-1747.
Summaries of product characteristics.

Dopamine Agonists and PD
Conclusions

Dopamine Agonists and PD
Conclusions 1
Dopamine agonists provide effective treatment for the early and mid-to-late stages of PD.
When used as monotherapy, dopamine agonists are associated with a low incidence of motor complications in comparison to L-DOPA.
The non-ergot drugs, such as pramipexole, are pharmacologically specific and selectively interact with D2/D3 dopamine receptors.
Their plasma half-life is longer than for L-DOPA
More continuous drug delivery and dopaminergic stimulation.
Early treatment with DAs like pramipexole may translate into additional clinical benefits
Further research is currently underway to examine the potential to modify disease progression.
Yamamoto M, Schapira AH. Expert Rev Neurother 2008;8(4):671-7.
LeWitt PA, Taylor DC. Neurotherapeutics 2008;5(2):210-25.

Dopamine Agonists and PD
Conclusions 2
General practitioners should be aware that pulmonary and cardiac valvular fibrosis may occur with ergot derivatives.
In all cases, patients should be referred to the appropriate specialist for assessment.
The potential for drug interactions should be monitored in elderly patients taking multiple medications.
There are few known interactions for dopamine agonists such as pramipexole.
Deleu D, et al. Clin Pharmacokinet 2002;41(4):261-309.
Kvernmo T, et al. Clin Ther 2006;28(8):1065-78.