ГЕННАЯ патология

Генная патология
1. Менделирующий характер наследования.
2. Широкий размах времени манифеста и хроническое проградиентное течение после рождения.
3. Генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм.
Особенности генных болезней:

Генная патология
4. Возможность этиологической терапии (методы генной инженерии) и профилактики развития заболевания.
5. Возможна скрининговая и пренатальная диагностика.
Особенности генных болезней:

Генная патология
Типы наследования:
1. Аутосомно-доминантный
2. Аутосомно-рецессивный
3. Х-сцепленный доминантный
4. Х-сцепленный рецессивный
5. У-сцепленный

Генная патология
Диагностика типа наследования:
1. Клинический анализ
2. Генеалогический анализ
3. Клинико-генетическое обследо-вание больного и его семьи

Генная патология
Особенности аутосомно-доминантного типа наследования
Генетическая характе-ристика болезней этого типа наиболее полно представлена заболева-ниями, которые не наносят особого ущерба здоровью индивида и не влияют на его репродук-тивную функцию.
Ахондроплазия

Генная патология
Для аутосомно-доминантного типа наследования характерно:
1. Патологический состояния встречаются в каждом поколении и проявляются у гетерозиготных носителей. Соотношение больных и здоровых сибсов ~ 1 : 1.

Генная патология
Для аутосомно-доминантного типа наследования характерно:
2. Полная пенетрантность гена проявляется не всегда. Чаще она менее 100%. В родословной встречаются индивидуумы без выраженной клиники, но являющиеся гетерозиготами, о чем свидетель-ствует появление болезни у их детей. Например: пенетрантность
по ретинобластоме ~ 90%.
Двухсторонняя ретинобластома

Генная патология
Для аутосомно-доминантного типа наследования характерно:
3. Характерна различная выраженность клинических проявлений, не только между разными семьями, но и внутри каждой семьи.
4. Клинические проявления некоторых доминантных болезней может развиваться спустя несколько лет после рождения.

Генная патология
Распространенность хореи Гентингтона
Возраст

Генная патология
Для аутосомно-доминантного типа наследования характерно:
5. У редко встречающихся гомозигот по доминантному типу клинические проявления протекают более тяжело.

Генная патология
Для аутосомно-рецессивного типа наследования характерно:
1. Гетерозиготы при этом типе наследования фенотипически не отличаются от носителей обоих нормальных аллелей.
2. Для клинического проявления патологический ген должен быть в гомозиготном состоянии.
3. Аутосомно-рецессивный тип наследования проявляется в нескольких типах браков:

Генная патология
Аутосомно-рецессивный тип наследования
3.1 Оба супруга здоровы, но гетерозиготны по рецессивному гену. Сегрегация у потомства - 1 : 2 : 1

Генная патология
Аутосомно-рецессивный тип наследования
3.2 Один супруг болен (гомозигота по рецессивному гену), другой здоров, но является гетерозиготным носителем. Сегрегация у потомства - 1 : 1

Генная патология
Аутосомно-рецессивный тип наследования
3.3 Один супруг болен (гомозигота по рецессивному гену), другой здоров и не является гетерозиготным носителем. Все потомство здорово, но гетерозиготно по мутантному гену.

Генная патология
Аутосомно-рецессивный тип наследования
3.4 Оба супруга гомозиготны по рецессивному гену и больны. Браки редкие, теоретически все потомство должно быть больным.

Генная патология
Дигетерозиготные состояния
Появление здорового потомства у родителей, имеющих одинаковое аутосомно-рецессивное заболева-ние, но вызванное различными мутациями в разных локусах одного гена.
Дигетерозиготное состояние по альбинизму

Генная патология
Х-сцепленный рецессивный тип наследования
Гемофилия

Генная патология
Для Х-сцепленного доминантного типа наследования характерно:
1. В браке больного мужчины и здоровой женщины все сыновья и их дети здоровы, все дочери гетерозиготны и больны.
Витамин Д-резистентный рахит

Генная патология
Для Х-сцепленного доминантного типа наследования характерно:
2. В браке гетерозиготной больной женщины и здорового мужчины сегрегация не отличима от аутосомно-доминантного типа наследования (сегрегационная частота у детей 1 : 1).

Генная патология
Для Х-сцепленного доминантного типа наследования характерно:
3. Х-сцепленные доминантные заболевания более тяжело протекают у мужчин, вследствие отсутствия у них компенсирующего влияния биохимического продукта нормального аллеля.

Генная патология
1. Количественное определение патологического метаболита в биологических жидкостях при нормальной диете и при нагрузках.
2. Изучение метаболического кооперирования клеток от здоровых и больных организмов.
3. Сравнение физико-химических свойств мутантного белка с нормальным.
4. Изучение первичной структуры мутантного белка.
Для диагностики биохимических нарушений используются:

Генная патология
Ее главным источником является множественный аллелизм отдельного гена.
В антигенной системе АВ0 групп крови выделяют следующие аллели:
A1, A2, A3, A4, Am, Ao, Ax, Az, Ag, Ae, Aend, Ahel
B2, B3, Bw, Bx и т.д.
Генетическая гетерогенность

Генная патология
проявляется в:
1. возрасте манифестации
2. динамике проявления симптомов и синдромов
3. спектре симптомов и синдромо-комлексов
4. степени выраженности симптомов и синдромов
5. течении и исходе заболевания
Клинический полиморфизм

Генная патология
фенилаланин
Метаболические взаимосвязи
тирозин
фенилаланин 4-гидроксилаза
Фенилкетонурия
меланин
тирозиназа
Альбинизм
гидроксифенил-пировиоградная кислота
тирозин-трансфераза
Тирозиноз
Гомогензиновая кислота
оксидаза
Алкаптонурия

Распространенность генных заболеваний (9 на 1000 новорожденных)
Аутосомно-рецессивные (Всего = 2.00)
1. Муковисцидоз – 0.5
2. Фенилкетонурия – 0.1
3. Нейрогенные мышечные атрофии – 0.1
4. Серповидно-клеточная анемия – 0.1
5. Гиперплазия надпочечников – 0.1
6. Врожденная глухота – 0.2
7. Слепота, рецессивная форма – 0.2
8. Неспецифическая умственная отсталость – 0.5
9. Болезнь Тей-Сакса – 0.04
10. Мукополисахаридоз 1 типа – 0.02, 2 типа – 0.02
11. Лейкодистрофия – 0.02
12. Галактоземия – 0.02
13. Гомоцистинурия – 0.01
14. Цистинурия – 0.06
15. Цистиноз – 0.01
Аутосомно-доминантные (Всего = 7.00)

Распространенность некоторых генных заболеваний
(на 1000 новорожденных)
Особенности:
1. Муковисцидоз
на Гавайских островах - 1 : 90 000 у азиатов
- 1 : 3 800 у европейцев
на Африканском континенте
- 1 : 90 000 у коренных жителей
в Москве - 1 : 2 500 у коренных жителей
2. b-талассемия - 1.5% в Туркмении
- 3.0% в Грузии, Армении
- 16% в Азербайджане

Генная патология
Классификация
1. Энзимопатии
2. Дефекты углеводного обмена
3. Дефекты липидного обмена
4. Дефекты обмена аминокислот
5. Дефекты обмена витаминов
6 . Дефекты обмена пуринов и пиримидинов
7 . Дефекты синтеза гормонов
8 . Наследственные дефекты ферментов эритроцитов
9. Наследственные дефекты циркулирующих белков
(гемоглобинопатии)
10. Наследственные дефекты структурных белков
(коллагеновые болезни)
11. Наследственные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом

Генная патология
1. Мутации соответствующих генов влияет на структурно-функциональ-ное состояние фермента различны-ми путями.
2. Мутация может затрагивать биосинтез фермента как таковой, приводя к снижению его интенсивности.
3. Часто мутации, касаясь фермента, не влияют на его абсолютное содержание.
Энзимопатии

Генная патология
4. У гетерозиготных носителей мутации присутствие нормального аллеля сохраняет 50% активности фермента.
5. Большинство ферментов существуют в виде двух и более изоферментов. Мутации могут затрагивать один из них.
Энзимопатии

Генная патология
6. Разные мутации по данному ферменту, происходящие в разных кодонах гена, могут затрагивать его разные физико-химические свойства.
7. Для данной энзимопатии степень снижения активности фермента у разных больных коррелирует с тяжестью клинических проявлений. Проявление каждой энзимопатии зависит от специфической функции фермента.
Энзимопатии

Генная патология
8. Биохимический патогенез энзимопатий определяется значением фермента в данном метаболическом пути:
накоплением субстрата (в крови, моче, клетках)
недостатком содержания продукта
активация минорных путей биосинтеза со сдвигом в активности ферментов.
Энзимопатии

Генная патология
1. Аутосомно-рецессивные
2. Патогенез обусловлен недостаточ-ностью фермента, осуществляющего катаболизм или анаболизм аминокислот.
3. Известно 30 аминоацидопатий.
4. Диагностика путем прямого определения активности ферментов в культивируемых клетках.
Дефекты обмена аминокислот

Генная патология
5. Общие признаки аминоацидопатий служат ацидоз тканей и аминоацидурия. С этим сдвигом гомеостаза связаны рвота, обезвоживание организма, возбуждение, судорожные припадки или наоборот летаргические состояния.
6. Ряд аминоацидопатий характеризуется специфической симптоматикой.
Дефекты обмена аминокислот

Генная патология
Группы:
1. Липидозы или сфинголипидозы – возникают вследствие нарушений катаболизма структурных липидов, с изменением их содержания в клетках разных тканей и органов.
2. Гипо-гиперлипопротеидемии – обусловлены изменением содержан-ия липопротеидов в крови с нарушением их транспорта.
Дефекты липидного обмена

Генная патология
Характеризуются прогрессирующими умственными и двигательными расстройствами вследствие изменений в головном мозге, костной ткани, паренхиматоз-ных органов (печень, селезенка, почки). Сфинголипиды являются важнейшим структурным компонентом клеточных мембран, миелиновых оболочек.
Сфинголипидозы

Генная патология
Липиды плазмы представляют большую группу соединений, в основном жирных кислот, триглицеридов и холестерина, входящих в состав липопротеидов. В зависимости от плотности они подразделяются на хиломикроны, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП. Дисбаланс обычно приводит к агрегации холестерина на сосудистой стенке с ранним проявлением атеросклероза, ишемической болезни сердца.
Гипо-гиперлипопротеидемии

Генная патология
1. Различные методы электрофореза и хроматографии (позволяют выявить нарушения метаболизма).
2. ДНК – методы.
3. Иммунологические методы.
Диагностика

Генная патология
Просеивающая диагностика
Скрининг - предположительное выявление недиагностированной ранее болезни или дефекта с помощью тестов, дающих быстрый ответ.

Генная патология
Просеивающая диагностика
Скрининг характеризуется:
1. Слепым, безотборным подходом к обследованию.
2. Массовым характером обследования.
3. Профилактической направленностью.
4. Двухэтапной диагностикой.

Генная патология
Виды скрининга:
1. Сплошной – обследование всех ново-рожденных на фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз.
2. Селективный – обследование группы риска, например, новорожденные с диспепсическими расстройствами, связанными с приемом материнского или коровьего молока.

Генная патология
Фенилкетонурия– недостаточность (дефект) фермента
фенилаланин-4-гидроксилазы
поражение ЦНС, умственная отсталость
накопление фенилпирувата накопление фенилаланина
(по России-1:10000, по Курской обл. -1:5500)

Генная патология
дефект фенилаланин-4-гидроксилазы
альбинизм
недостаточный синтез меланина
недостаток тирозина
недостаточный синтез тиреоидных гормонов, допамина
неврологическая симптоматика
Патогенез фенилкетонурии:

Генная патология
Лечение фенилкетонурии
3. Ноотропные средства
2. Белковые гидролизаты (без фенилаланина, но с тирозином) – фенил-фри, тетрафен, лофенолак
1. Малобелковая диета
4. Лекарства с промедиаторным действием
5. Тиреоидные гормоны

Генная патология
Галактоземия – наследственная непереносимость галактозы
1:15.000-20.000
При отсутствии молочных продуктов в пище клиники нет.

Генная патология
Патогенез галактоземии 1 типа
блок
галактозо-1-фосфат
галактокиназа
галактоза

Генная патология
Патогенез галактоземии 2 типа
блок
глюкозо-6-фосфат
галактозо-1-фосфат-уридил-трансфераза
галактозо-1-фосфат
глюкоза

Генная патология
Патогенез галактоземии 3 типа
блок
неактивная форма галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы
активная форма галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы
галактоз-4-эпимираза

Генная патология
Лечение галактоземии
3. Гепатопротекторы
2. Стимуляторы ЦНС
1. Диета, не содержащая молочных продуктов (смеси на основе сои) – безлактозная диета
4. Антиоксиданты
5. Оперативное лечение катаракты

Генная патология
Гомоцистинурия – наследственное нарушение обмена метионина
1:50.000-250.000
Черепно-лицевые и костно-мышечные дизморфии

Генная патология
Гомоцистинурия
Астеническое телосложение, высокий рост,
арахнодактилия, зубо-челюстные нарушения

Генная патология
Патогенез гомоцистинурии:
блок в-цистатионинсинтазы
усиление синтеза сульфатированных протеогликанов
вторичные изменения соединительной ткани
патология ССС
костные деформации
подвывих хрусталика

Генная патология
Патогенез гомоцистинурии:
блок в-цистатионинсинтазы
снижение синтеза цистатионина
метаболическое повреждение ЦНС, умственная отсталость
накопление метионина

Генная патология
Патогенез гомоцистинурии:
появление гомоцистина в тканях и
жидкостях организма
повреждение
интимы сосудов
тромбозы и дегенеративно-некротические изменения органов и тканей
активация фактора Хагемана

Генная патология
Лечение гомоцистинурии:
3. Гепатопротекторы
2. Витамин В6
1. Диета с ограничением белков животного происхождения
4. Антикоагулянты
5. Ноотропные препараты

Генная патология
Синдром Марфана – системное наследственное заболевание соединительной ткани (1:10.000- -15.000).
Черепно-лицевые дизморфии, подвывих хрусталика

Генная патология
Синдром Марфана
Высокий рост, длинные конечности, арахнодактилия

Генная патология
Синдром Марфана
Высокое небо,
зубной дизостоз

Генная патология
Патогенез синдрома Марфана:
диэнцефальные нарушения
функционирование патологического гена
высокий рост
расстройства психики

Генная патология
Патогенез синдрома Марфана:
неполноценность соединительной ткани
функционирование патологического гена
изменения скелетной и мышечной ткани
арахнодактилия
патология ЖКТ
подвывих хрусталика

Генная патология
Патогенез синдрома Марфана:
неполноценность соединительной ткани
функционирование патологического гена
изменения скелетной и мышечной ткани
кифоз,сколиоз
разболтанность суставов
спонтанный пневмоторакс

Генная патология
Патогенез синдрома Марфана:
недостаточность коры надпочечников
функционирование патологического гена
↑ экскреция с мочой хондроитинсерной и
глюкуроновой кислот
расщепление эластических волокон
поражение сосудов
с формированием
аневризм

Генная патология
Лечение синдрома Марфана :
3. Препараты калия
2. В-адреноблокаторы
1. Диета с высоким содержанием жира (блокада секреции СТГ) с детского возраста
4. Витамины
5. Хирургическая коррекция, массаж

Генная патология
Муковисцидоз – системное наследственное поражение экзокринных желез, как слизеобразующих (респиратор-ного и кишечного тракта), так и серозных (слюнных, потовых, слезных, герментативных). Частота - 1:2.500.

Генная патология
Патогенез муковисцидоза:
нарушение транспорта Na и Cl
дефект гена транспортного белка
увеличение осмотического давления и вязкости секрета экзокринных желез
полиферменто-патии
обструкция малых выводных протоков, кисто-фиброз желез

Генная патология
Патогенез муковисцидоза:
увеличение вязкости секрета экзокринных желез
слипание каловых масс, кишечная непроходимость,
мальабсорбция
хронические бронхиты и пневмонии
непроходимость семявыносящих протоков, аспермия
потеря солей организмом, солевой шок