Хронический гепатит В и С.Новые перспективы лечения с использованием препарата Ингарон

Гепатит В – управляемая инфекция!
В рамках Национального проекта « Здоровье» в 2006-2007гг. дополнительно привиты против гепатита В в РФ 25 миллионов человек, что позволило снизить заболеваемость острым гепатитом В в 2007г. на 24,6% среди взрослых и почти в 3 раза среди детей.
Г.Г.Онищенко . « О мерах по обеспечению
биологической безопасности на территории
РФ» , ЖМЭИ, 2008,- № 5.- с. 54-57

Почему гепатит В привлекает к себе внимание?
Вирус гепатита В – наиболее часто встречаемый после табака канцероген. С ним связаны 80% случаев гепатокарциномы
Риск передачи ВГВ в 2 раза выше, чем ВГС и в 10 раз – чем ВИЧ
ВГВ в 100 раз контагиознее ВИЧ (в мире в 8 -10 раз больше людей больных ХГВ, чем больных ВИЧ/СПИД)
ВГВ наносит значительный экономический ущерб обществу.
Эпидемиология гепатита В постоянно
Появились новые фамакопрепараты, способные изменить естественное течение ХГВ

Глобальные последствия распространения ХГB
2 миллиарда жителей Земного шара имеют признаки HBV-инфекции
В мире около 350 миллионов больных хроническим гепатитом В.
Каждый год в Европе более 1 миллиона человек инфицируется и 36000 погибает от ВГВ.
Гепатит В поражает вдвое больше людей, чем гепатит С.
ГВ в 100 раз более контагиозен, чем ВИЧ-инфекция.
25–40% - умирает от цирроза или рака печени
Информация ВОЗ и Центра по контролю за заболеваниями
(www.who.int и www.cdc.gov)

Редкие типы:
F – Латинская
Америка
G – Франция,
США
H – Мексика,
Латинская Америка
Дальний
Восток
B и C
География распространения генотипов ВГВ (A до H)
Северная Европа, США A
Средиземноморье D
Россия
D
Индия
A
Африка
E и D

«На сегодняшний день в России регистрируется свыше 3 миллионов «носителей» HBsAg, из них 750 тысяч нуждаются в противовирусной терапии»
Н.Т. Ивашкин
В СЗФО больных ХВГ более 110 тыс., Носителей HBsAg более 16 тысяч

Структура «носителей» HBsAg по данным морфологического обследования (n=803) (Сологуб Т.В., 1990)

Острая инфекция
Рак печени (ГЦК)
Цирроз
Трансплантация печени
Печеночная недостаточность (декомпенсация)
Хроническая инфекция
Смерть
5%-10%
30%
У 23% больных циррозом в течение 5 лет развивается декомпенсация
Пути прогрессирования гепатита В

Факторы риска развития цирроза печени:
Длительность инфекции
Генотип «С» HBV
Высокий уровень HBV ДНК
Прием алкоголя
Коинфекция HCV, HDV и ВИЧ
Факторы риска развития ГЦК:
Мужской пол
Случаи ГЦК в семье
Длительность инфекции
Возвращение от anti-HBe к HBeAg в анамнезе
Наличие цирроза
Генотип С HBV
Коинфекция HCV
Факторы прогрессирования HBV-инфекции

Диагностические критерии ВГВ
NIH, США 2006
Хронический гепатит В
HBsAg+ >6 месяцев
HBV ДНК 2000-20000 МЕ/мл (104-105 копий/мл)
Постоянное или периодическое повышение уровня АЛТ/АСТ
Признаки хронического воспаления при биопсии печени
Носительство HBsAg
HBsAg+ >6 месяцев
HBeAg-, anti-HBe +
HBV ДНК <2000 МЕ/мл
Нормальный уровень АЛТ/АСТ
Отсутствие видимых признаков гепатита при биопсии
Реконвалесценты ВГВ
ВГВ в анамнезе или наличие anti-HBc ± anti-HBs
HBsAg-
HBV ДНК не определяется
Нормальный уровень АЛТ

Профилактика ГЦК
Воздействие на модифицируемые факторы риска, в частности употребление алкоголя и курение.
Снижение вирусной нагрузки вследствие проведения противовирусной терапии.

ИСПАНИЯ
1996 63% HBeAg-
ГРЕЦИЯ
~90 % случаев ХГВ
HBeAg-
ИТАЛИЯ
1975–1985 42% HBeAg- 2
1997 91% HBeAg- 3
Чаще у пожилых пациентов
ГЕРМАНИЯ
1999 ~90% случаев
ХГВ HBeAg-
ТУРЦИЯ
~66% слчаев ХГВ
HBeAg-
ДАНИЯ
~50% случаев ХГВ
HBeAg-
ПОЛЬША
Повышенный процент
HBeAg- заболевания, особенно
у пожилых пациентов
ФРАНЦИЯ
1994 22% случаев HBeAg-
2004 многоцентровое
когортное исследование1
57% случаев HBeAg-
Распространенность HBeAg-негативного ХГВ
1. Zoulim F и соавт. J Hepatol 2004; 40(suppl 1):134, резюме 453
2. Giusti G и соавт. Ital J Gastroenterol 1991; 23:111-118
3. Gaeta GB и соавт. J Hepatol 2003; 39:1036-1041
МАРОККО
~50% носителей ХГВ
HBeAg-
ЕГИПЕТ
~90–95% случаев ХГВ
HBeAg-
ИЗРАИЛЬ
Варьирует в зависимости от возраста
Большинство пациентов ≥50 лет HBeAg-
Более молодые пациенты чаще HBeAg+
ЛИВАН и ОАЭ
HBeAg- ХГВ – частота
увеличивается

Особенности клинического течения HBsAg+ и HBsAg- форм ХГВ

Целями лечения является:
достижение длительной супрессии репликации HBV
ремиссия патологического процесса в печени
Отдаленными целями является предотвращение
развития цирроза, печеночной недостаточности и
ГЦК.
Параметры, используемые для оценки ответа
на лечение:
Нормализация уровня АЛТ
Снижение уровня HBV ДНК
Отсутствие HBeAg
Улучшение гистологической картины в печени
Лечение хронического гепатита В

HBeAg (+), HBeAg (-)
HBV ДНК >2000 МЕ/мл
Биопсия (неинвазивные
тесты) ≥А2F2 (METAVIR)
АЛТ ≥ N
Лечение не показано
Мониторинг (каждые 3-6 мес)
Лечение
HBV ДНК <2000 МЕ/мл
Биопсия (неинвазивные
тесты) <А2F2 (METAVIR)
АЛТ ≤ N
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatology 2009: 50; DOI: 10.1016/J.J Hep 2008-10.001
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХГВ (EASL, 2009)

Категории безопасности лекарственных средств
против гепатита В при беременности, одобренных FDA

С 2006 года ответ на противовирусную
терапию хронического гепатита В
классифицируется как:
Биохимический
Вирусологический
Гистологический
Ответ на лечение хронического гепатита В

В настоящее время одобрено шесть
лекарственных препаратов для лечения
больных хроническим гепатитом В:
Интерферон альфа и гамма ( ИНГАРОН )
Пегилированный интерферон альфа2а
Адефовир
Энтекавир
Телбивудин
Препараты для лечения хронического гепатита В

Механизм действия интерферонов
Противовирусное действие за счет подавления репликации вируса гепатита В
Воздействие на иммунный ответ (усиление цитотоксического действия лимфоцитов Т, клеток NK)
Подавление пролиферации клеток

Длительность терапии интерферонами
Простые интерфероны альфа и гамма : ИФН-альфа 5 -10 МЕ 3 раза в неделю в сочетании с ИФН-гамма ( Ингарон) по 500 тыс. МЕ 4-6 месяцев
Пегелированные интерфероны альфа 2а - Пегасис
180 мкг 1 раз в неделю 12 месяцев

Преимущества и недостатки интерферонов
Короткий курс от 4 до 12 месяцев
В процессе лечения реже возникает резистентность к терапии
Инъекционный путь введения
Высокая стоимость
Значимые побочные действия (88 %)
Применение при декомпенсированных циррозах опасно
Противопоказаны после трансплантации печени
Плюсы Минусы

Аналоги нуклеоз(т)идов

Этапы регистрации противовирусных препаратов, эффективных в отношении HBV (США, Европа, Россия)
1980
1990
2000
До 1980 года – симптоматическое лечение
Интерферон альфа-2b
Ламивудин
Адефовир
2005
Пегинтерферон альфа-2а
Энтекавир
(Бараклюд)
2007
Телбивудин
Разрешены к применению в России
2007
2007

Механизм действия нуклеозидов
В гепатоците препарат фосфорилируется в активный трифосфат, который ведет себя как субстрат ДНК-полимеразы вируса гепатита В и блокирует дальнейшее образование ДНК вируса и его репликацию

Основной недостаток нуклеозидов
Развитие резистентности
вируса гепатита В

НСV-инфекция- иммуноопосредованное заболевание

Историческая справка
Prince в 1972 г. предложил называть гепатит ни А, ни В – гепатитом С
Вирус открыт Choo и Houghton с соавт. в 1989 и официально назван ВГС
Официально в России диагностика началась с 1994 г., а в Санкт-Петербурге с 1992 года
Однако сам вирус в трансфицированных клетках был выделен и культивирован в Японии в 2006 году

Генотипы
Вирусные изоляты имеют более 52 подтипов HCV, но для целей клинической практики достаточно разграничивать 6 генотипов вируса: 1а, 1b, 2a, 2b, 3a и 4
В России и Европе доминирует 1b генотип
1a и 3 a генотипы ассоциируются с наркогенным механизмом заражения
1b- с переливанием кантаминированной крови

5 - 15 лет
5 - 15 лет
1 - 6 лет
1- 6 лет
No fibrosis
Fibrosis 1
Fibrosis 3
Fibrosis 4
Fibrosis 2
Цирроз может быстро прогрессировать в ГЦК
Естественное течение ХГС
Cirrhosis
Эффект от терапии
Подавление / снижение репликации вируса
Снижение активности процесса
Снижение риска ГЦК
Повышение качества жизни

Иммуннопатегенетические механизмы при НСV-инфекции
Цитолиз гепатоцитов связан не только с активной репродукцией вируса, или действием его белков на клеточные функции, но и с характером иммунного ответа.
1. Презентация вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов приводит к активации иммунных реакций, направленных на лизис зараженных клеток.
2. Включаются CD8-Т-лимфоциты и CD4-Т-хелперы, которые распознают Т-клеточные эпитопы в структурных и неструктурных белках вируса гепатита С.

Формирование противовирусной защиты при ВГС
ВГС
Макрофаг
RANTES MCP-1, ИЛ-8
RANTES MIP-1α/β MIP-3α MCP-1 MCP-3 IP-10
Хемотаксис
ИЛ-1, ИЛ-6 ФНО-α
Противовоспалительный эффект
ИНФ α/β
Противовирусный эффект
ИНФ α/β ИЛ-18
NK/T-клетки
Синтез ИНФ-γ

Три стадии противовирусного иммунного ответа

Классификация наиболее широко используемых препаратов ИНФ

Биологический эффект ИФН
Антипролиферативный;
Антитуморогенный;
Антитоксический;
Стимуляция макрофагов, усиление фагоцитоза;
Усиление цитотоксического действия сенсибилизированных лимфоцитов на клетки-мишени;
Иммуномедиаторные свойства;
Усиление цитотоксического действия двухнитевых РНК;
Стимуляция выработки факторов и молекул адгезии;
Индукция процессов дифференцировки и пролиферации лимфоцитов и макрофагов.

Препараты интерферона, представленные на российском рынке

Назначение ПВП требует:
Диагностика
Лечение
Вирусная нагрузка
Генотипы
Исследование
на клеточные
ферменты
Гормоны щито-
видной железы,
Глюкозу,железо
Не инвазивное
обследование на
Фиброз

Исторические этапы лечения ХГС
1989
IFN α
13-20 %
2002
PEG-IFN + RBV
54-56 %
Эффект
Эффект
Эффективность терапии
генотип 2 / 3
генотип 1
82%
42%
SR
Генотипы- важные предикторы устойчивого ответа
Достижения в лечении
Включение Рибавирина
и PEG-IFN

Некоторые факторы, которые
следует учитывать для
повышения эффективности терапии
Включение Рибавирина
Динамика вирусной нагрузки в процессе лечения
Нивелирование Н Я
Новые препараты

Рибавирин следует назначать в адекватной дозе с первых дней лечения и до окончания терапии
Start patient on the appropriate dose of RBV
Early RBV exposure ( ws 1-12 )
Genotype 1
> 97
80 -97
60 -80
0 -60
64
60
41
35
Maintain the patient on this dose for as long as possible
Comulative RBV exposure
Genotype 1
> 97
80 -97
60 -80
0 -60
67
62
57
33
SR
SR
%
%
%
%
Bain 2006
Reddy 2007

Синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием. Обладает широким спектром активности против РНК- содержащих вирусов.
Рибавирин

Рибавирин: механизмы действия
Рибавирин-монофосфат ингибирует инозин-монофосфат-дигидрогеназу, что приводит к синтезу РНК с аномальными 5’-концами, т.о. имеет место прямое ингибирующее действие на вирусную РНК-полимеразу
Подавление синтеза белка и нуклеиновых кислот
Снижние выработки провоспалительных цитокинов
Индуцирование апоптоза инфицированных клеток

Препараты рибавирина , представленные на российском рынке

Управление нежелательными явлениями
19–22 % пациентов принимавших PEG-IFN and RBV требуют уменьшения дозы RBV в связи с анемией.
У 88% пациентов, получавших Эпоитин, удалось сохранить начальнуюдозу Рибавирина
Epoetin α
40 000–60 000 МЕ в неделю
Afdhal 2004
УровеньHb повысился с 10.6 ± 0.9 до 13.2 ± 1.2 g/dL
Анемия

IFN
PEG-IFN
30 %
20 %
Депрессия при лечении ХГС
Депрессия
При наличии истинной депрессии
Назначение антидепрессантов
Прекращение терапии
При депрессивном состоянии
Коррекция антидепрессантами не обязательна
Требуется наблюдение в динамике
82- 94 % больных не имеют выраженных клинических проблем

Возможность индивидуализации терапии
HCV-RNA негатив через 4 недели
РВО и БВО-предиктора успеха терапии
БВО
96 %
Мониторинг вирусной нагрузки в процессе лечения ХГС
HCV-RNA негатив через12 недель (РВО)
Стандартный показатель успеха терапии

Вирусологический ответ
Хронический гепатит С
0
1
2
3
4
5
6
7
8
-6
0
6
12
18
24
30
36
42
48
4
8
12
24
Недели лечения
HCV RNA, МЕ/мл
СВО
Чувствительность ПЦР
Рецидив
Обострение
во время ПВТ
Недели наблюдения
Отсутствие
ответа
РВО
МВО
СВО – стойкий вирусологический ответ
МВО – медленный вирусологический ответ
РВО – ранний вирусологический ответ
БВО – быстрый вирусологический ответ
БВО

Индивидуализация терапии
1
Генотип
48 нед
72нед
12 нед
24 нед
455 pts
HCV-RNA негатив
53 %
17 %
54 %
29 %
УЛ
Berg, 2006
В отдельных случаях оправдано увеличение
продолжительности лечения
Отсутствие эффекта
на 24 неделе
Лечение следует продолжать

Недостатки стандартной противовирусной терапии
1. Длительность лечения.
2. Высокая стоимость.
3. Формирование резистентных штаммов вируса.
4. Плохая переносимость препаратов и побочные эффекты.
5. Развитие гемолитической анемии вследствие применения рибавирина.

Необходимость новых препаратов:
Наличие пациентов, не ответивших на стандартную
терапию
Противовирусные
препараты
Вакцины
75 %
Naive GT 1
SR 48 ws
Boceprevir 800 mg TID + PEG-IFN + RBV 48 weeks
Phase II
Высокая стоимость, токсичность,
вирусная резистентность
Polymerase inibhitors
Protease inibhitors
Immunomodulator drugs
Polymerase
inibhitors

Интерферон-γ - полипотентный иммуноцитокин

Интерферон гамма активирует макрофаги, усиливает активность натуральных киллеров; снижает экспрессию субпопуляции В-клеток, моноцитов и эозинофилов, индуцированных ИЛ-4; а также уменьшает продукцию JgE; стимулирует рост и дифференцировку В-клеток.
ИНГАРОН – рекомбинантный интерферон гамма человека получен микробиологическим синтезом в рекомбинантном штамме Echerichia coli и очищен колоночной хроматографией.
Интерферон-γ – ИНГАРОН
Ingaron (Russia)
Imucin (Germany)
Actimmune (USA)

Ингарон в лечении ХГС
Эффективность Ингарона при ХГС
Ингарон ИФН-альфа
Рибавирин
2-3 недели нормализации печеночных ферментов
Продолжение терапии до 24 недель
Снижение вирусной нагрузки
Через 1-3 месяца снижение вирусной нагрузки до минимального уровня
Ремиссия

Лечение больных ХГС с включением ИНГАРОНА
Альфарона 3 млн. МЕ
Ингарон 500 тыс МЕ
Рибавирин 1200 мг
Альфарона 3 млн. МЕ
Рибавирин 1200 мг
Альфарона 3 млн. МЕ
Рибавирин 1200 мг
Альфарона 3 млн. МЕ
Рибавирин 1200 мг
6 мес
12 мес
Сроки лечения
0
3
6
9
12

Результаты терапии ингароном в сравнении со стандартной терапией 1 генотип (n=68)
%

Результаты терапии ингароном в сравнении со стандартной терапией не 1 генотип (n=68)
%

Индукторы интерферонов

Препараты опосредованного воздействия
Иммуномодуляторы.
Агонисты TLR-рецепторов:
- CPG 10101 (индуктор цитокинов, в т.ч. ИФН-альфа)
- Изаторибин (аналог гуанозина)
Лечебные вакцины:
- Белковая вакцина IC41.
- Тимозин-альфа-1.
Циклоспориноподобные препараты (циклофилины: NIM811 и DEBIO-025).
Препараты, воздействующие на метаболизм липидов.
Ингибиторы каспазы.

Патогенетическая терапия
Пробиотики, эубиотики, симбиотики
Иммуномодулирующие и противовоспалительные препараты (Галавит, Тамерит)
Витаминотерапия
Гепатопротекторы (Хофитол, Экстрахолм, Тиалепта, Гептрал, Эссливер форте)

Терапия больных ХГВ и С должна быть максимально персонализированной, с учетом чувствительности организма к противовирусным препаратам.
Учитывая развивающуюся резистентность к ИНФ-α необходимо в стандартную терапию включать ИФН-гамма, препарат Ингарон, а также индуктор ИФН- Циклоферон, ДНК- содержащие препараты, которые позволят повысить эффективность терапии и сократить сроки лечения.