Inflamația. Fără inflamație

Inflamația
Este un proces protectiv menit în contextul
evoluției filogenetice să înlăture factorii exogeni
și endogeni, ce provoacă leziuni celulare sau
consecințele acestor leziuni.
Prin acest efort, inflamația poate per se să fie
o precondiționare de injurie a țesutului (proces ce decurge paralel cu alterarea microorganismelor.

Inflamația
Un proces patologic tipic (o sabie cu două tăișuri: protecție și reparație plus distrugere)
Încearcă să elimine factorul patogen
Înlăturarea structurilor lezate
Regenerare cu structuri vitale

Fără inflamație
Rănile nici odată nu se vor vindeca
Injuriile vor perpetua drept focare purulente
Focarele infecțioase vor prelua caracter diseminat cu ultraj real de septicocemie

Semnificația clinică
Este provocată de diverși factori (etiologie polivalentă)
În inflamație pot fi angrenate toate organele
Înflamația este prezentă în majoritatea maladiilor
Inflamația poate prelua din patern local o stare de generalizare

CLASIFICAREA GENERALĂ
Conform localizării:
Inflamaţie locală
Inflamaţia fiecărui organ:encefalită,
tiroidită, gastrită,
orhită,
miocardită,
miozită,
hepatită ... etc.
Inflamaţie sistemică (generalizată)

CLASIFICAREA GENERALĂ
Conform evoluţiei clinice:
Inflamaţie acută Inflamaţie cronică
Durata: minute-ore-zile zile-ani
Celule care predomină:
neutrofile macrofage și limfocite
Patern de Rezoluție:
exudație necroză, proliferație, fibroză

CARACTERISTICA GENEARALĂ
Inflamaţia este controlată,
monitorizată și susținută de:
programul genetic proinflamator
programul genetic antiinflamator
la acțiunea flogogenilor (Greacă – Flogosis):
● factorilor biologici
● factorilor neinfecțioși

Xenobionţii şi leziunile celulare
activează
programele pro/antiinflamatoare
►Echilibrul programelor pro/antiinflamator
menţine inflamaţia în diapazon fiziologic în lipsa xenobionţilor si a leziunilor.
Programele genetice se menţin în stare latentă (nemanifestă)

Inflamaţia vizează:
localizarea acţiunii factorului patogen;
localizarea leziunilor provocate de acesta;
înlăturarea patogenului;
înlăturarea structurilor lezate (celulelor necrotizate)
restabilirea homeostaziei structurale şi funcţionale.

Inflamaţia - complex stabil de reacţii consecutive vasculare şi tisulare orchestrate de factori reglatori biologici
Inflamaţia - proces patologic integral fenomene locale plus fenomene generale
Inflamaţia – procese patologice plus
reacţii fiziologice

CAUZELE INFLAMAŢIEI
(factorii declanşatori, trigger) flogogeni:
Xenobionţii – (virusuri, bacterii, fungi, paraziţi, etc).
2. Leziuni mecanice, fizice, chimice, etc.
Pârghii intermediare de declanșare a
inflamației asemănătoare.

ETIOLOGIA INFLAMAŢIEI
CAUZE, FACTORII DECLANŞATORI:
Xenobionţii - factorul biologic
(virusuri, bacterii, fungi, paraziţi, etc.)
Molecule speciale din componenţa patogenilor (PAMP)
PAMP – Pathogen assotiated molecular pattern
→ Lipopolizaharide
→ Proteioglicani (proteină glicolizată)
→ Flagelina
→ Zimozanul (polizaharidă din membrana agentului biologic)
→ Epave proteice
→ Fragmente de ADN și ARN bacterian, virotic

Factori nebiologici: mecanici, fizici, chimici, etc.
În leziunile respective se eliberează DAMP
(Damage - assotiated molecular pattern)
Molecule endogene din dezintegrarea celulară în leziuni.
▬ ADN, ARN, polipeptide, enzime, fosfolipide, heparansulfaţi,
acidul hialuronic, fibrinogen, cardiolipina, etc.).
Este important efectul pro-inflamator al ADN-ului mitocondrial.

DAMP ca și PAMP declanșează răspunsul inflamator prin acțiunea asupra receptorilor transmembranari și citozolici!

DECLANȘAREA INFLAMAŢIEI
Receptorii PRRs (Pattern Recognition Receptors) --- --- P.Matzinger
Recunosc PAMP și DAMP.
Prin activarea lor se produce declanşarea răspunsului inflamator, care în
final va condiționa distrugerea patogenilor – misiunea imunității înnăscute.
Sunt importante 4 familii de PRR:
Toll-like "Das ist ja toll!“ - Christiane Nüsslein-Volhard
NOD-like (receptor citozolic – santinele celulare –n=22) – celule imune (dendrite, macrofage, limfocite, și ne-imune (ex. epiteliocite) - receptor pentru bacterii.
RIG-I-Like (receptor citozolic activat de VIRUS).
C-type Lectin (receptor membranar).

Molecule speciale principale
din componenţa patogenilor (PAMP)
Lipopolizaharidele – TollLR-4
Peptidglicanii – TollLR-2,3
Acidul lipoteihoic (structură a peretelui
bacteriilor gram pozitive) – TollLR-2
ARN şi ADN eterogen (i.e. viral) – TollLR-3,7,9
Flagelina (proteina din flagel) – TollLR-5
Zimozanul (glicanul fungilor) – TollLR-2

Astăzi sunt descoperiți și receptori Toll-like cu expresie intracelulară

NOD Like– Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors
Factorii intracelulari de activare a genelor proinflamatoare:
NF-kappaB
MAPK (protein-kinaza activată de factori mitogeni)
Kinaza Janus
P38kinaza (proteina activată de MAPK).
ERK (kinaza ce adaptează celula la semnalele extracelulare) se opune MAPK!!!

STAT - Signal Transducer and Activator of Transcription 1
RIG-I-Like. Interferon-stimulated genes (ISGs)

C-Lectin Receptorii – recepori transmembranari, care recunosc structurile carbo-hidrate ale diferitor factori infecțioși cu capacitate de internalizare și activare a inflamasomului.

INFLAMAŢIA și INFLAMASOMUL
Afectarea metabolismului acidului uric →
Acumularea AU în celulă →Activarea inflamasomului →→→→
Activarea caspazei 1 și declanșarea apoptozei.
Declanșarea expresiei IL-1beta, interleukina cheie în promovarea inflamației.
Expresia NF-kappaB și activarea programului genetic pro- și anti-inflamator.

C-terminal caspase recruitment domain (CARD)
Adaptor-apoptosis-associated speck-like protein (ASC)

CONDIŢIILE CE INFLUENŢEAZĂ INFLAMAŢIA۩
Factori proinflamatori (declanțează și amplifică inflamația):
--instabilitatea mastocitelor
--defectele sistemului imun (reacţii autoimune)
--activarea complementului,
--activarea sistemului coagulant (f.Hageman XII),
--activarea sistemului fibrinolitic (plasmina →C3 →C3a),
--activarea sistemului kinin-calicreinic (bradikinina)
--formarea proteinelor fazei acute (proteina C reactivă, fibrinogenul, amiloidul A),
--trombospondina (activează TLR macrofagelor și fibroblastelor).

2. Factorii antiinflamatori (diminuează inflamația),
▬ hormonii glucocorticosteroizi,
▬ eicosanaizii,
▬ citokine antiinflamatoare (IL-4, IL-10, IL-33, heregulina-1β, rezistina),
▬ antioxidantele (resveratrolul, vitamina E),
▬ trombomodulina,
▬ substanţe medicamentoase (antiinflamatoarele).

Calikreina
Bradikinina
Plasmina
Activează factorul Hageman XII
Precalikreina ►Calikreina
Activarea coagulării
Calea intrinsecă

Proteinelor fazei acute:
Proteina C reactivă
Fibrinogenul
Amiloidul A
Se eliberează în sânge deja după 6-12 ore
de la declanșarea răspunsului inflamator

Proteina C reactivă (pentamer sintetizat de hepatocite,
precum și de alte celule):
▬ crește expresia citokinelor proinflamatoare;
▬ acționează ca opsonină (se fixează pe receptorul de fosfatidilcolină pe membrana bacteriei, conducând la activarea complementului, fapt ce rezultă în fagocitoza facilitată asistată de macrofage);
▬ participă în diseminarea inflamației prin acțiunea sa endocrină (>10 g/L – criteriu al inflamației acute); scade afinitatea receptorului către insulină;
▬ este cantonată în placa aterogenă și activează
macrofagele din peretele vascular.

PROTEINELE FAZEI ACUTE ALE INFLAMAȚIEI
Fibrinogenul (sintetizat de hepatocite):
▬ efect de adeziune a plachetelor (prin intermediul receptorilor glicoproteici IIb, IIIa, IIb/IIIa, etc.);
▬ efect de aglutinare a eritrocitelor (prin reducerea sarcinii negative a hematiilor) și inducerea stazei în capilare și venule;
▬ formarea exudatului fibrinic.
Amiloidul seric A (sintetizat de hepatocite și adipocite – familia apolipoproteinelor):
▬ facilitează transportul HDL către macrofage;
▬ crește expresia citokinelor proinflamatoare;
▬ stimulează formarea granulocitelor (în special a neutrofilelor).

SAA –
Serum
Amiloid A

PATOGENIA INFLAMAŢIEI
XENOBIONŢII LEZIUN CELULARE
(Pathogen assotiated (Damage- assotiated
molecular pattern) molecular pattern)
RECEPTORI CELULARI PENTRU PAMP și DAPM
(Pattern- recognition receptos; Toll-like receptors TLR 1-10)
FORMAREA COMPLEXULUI PATTERN MOLECULAR + RECEPTOR PE CELULE
ACTIVAREA FACTORULUI NUCLEAR NF-kB ÎN CELULELE MEZENCHIMALE
SINTEZA CITOKINELOR PRO/ANTIINFLAMATOARE
SINTEZA PROTEINELOR FAZEI ACUTE
SINTEZA MEDIATORILOR INFLAMATORI
REACŢIILE ŞI PROCESELE MANIFESTE ALE INFLAMAŢIEI

PATOGENIA INFLAMAŢIEI

COMPLEXUL PATTERN + RECEPTOR
ACTIVAREA FACTORULUI NUCLEAR NF-kB
ACTIVAREA GENELOR PROINFLAMATOARE
TRANSCRIPŢIA
TRANSLAŢIA SINTEZA CITOKINELOR
Pro- și anti- inflamatoare

CITOKINE. CARACTERISTICA GENERALĂ
Citokinele –
molecule de comunicare intercelulară MM 5-50 kDa
sintetizate de celulele mezenchimale
tipul acţiunii: autocrin, paracrin, endocrin
perioada de viaţă – minute
acţiune pleiotropă (asupra multor celule)
citokine pro- şi anti-inflamatoare
Efectele locale – inflamaţie acută
Efectele generale – inflamaţie sistemică

CITOKINE - CLASIFICAREA
INTERLEUKINE
2. FACTORUL DE NECROZĂ A TUMORII
3. FACTORII STIMULATORI DE COLONII
4. INTERFERONII
5. MOLECULELE ADEZIUNII
INTERCELULARE (ICAM-1)

I. INTERLEUKINELE - IL
IL proinflamatoare: IL-1, IL-6, IL-8, IL-18
Eliberate majoritar de macrofage (tip 1, M1)
Efectele biologice:
Stimularea sintezei proteinelor fazei acute
Febra
Anorexie
Degradarea muşchilor şi cartilagelor
Activarea endoteliocitelor
Creşterea permeabilităţii vaselor
Acţiune chimiotactică
Stimulează fagocitoza
Activează trombocitele
Activează fibroblastele

Interleukinele antiinflamatoare:
IL- 4,IL-10, IL-13, IL-23, IL-27, IL-33.
Sursa principală – macrofagele de tip 2 (M2).
Efectele biologice:
► Inhibă efectele interleukinelor proinflamatoare.
► Acţiune imunosupresivă.
► Reducerea expresiei factorului NF-kappaB.
► Inhibiția sintezei proteinelor fazei acute ale inflamației.
► Modularea activității limfocitelor TH1, Th2 și Th17.

Factorii necrozei tumorale
TNF-α; TNF-β:
Efectele biologice:
Activează NF-kB
Activează limfocitele T şi B, macrofagii
Efect chemotactic pentru neutrofile, eozinofile
Activează endoteliocitele
Creşte permeabilitatea vaselor
Efect procoagulant
Efecte metabolice catabolizante (cachexie)
Efect pro-apoptotic

Macrofagele sunt sursa principală de sinteză a TNF-alpha.
Markerii pro-inflamatori sanguini sunt monocitele.
Este important de a estima cantitativ 2 populații de monocite:
1). CD+14/CD-16
2). CD+14/CD+16
Paternul CD+14/CD+16 este predictorul proinflamator și se impune prin sinteza activă a TNF-alpha.
Mai mult, CD+14/CD+16 nu secretă citokine anti-inflamatoare (de exemplu IL-10).

CD+14/CD+16 elevează în sânge în cadrul inflamației.
Rata lor în condiții normale este de circa 10%.
În inflamație CD+14/CD+16 poate atinge valori de până la 50-60% și se corelează cu un set de manifestări patologice, cum ar fi:
micșorarea sensibilității receptorului către insulină;
creșterea eliberării în sânge a adipokinelor (citokinele celulelor adipoase), în primul rând, a leptinei și rezistinei;
activarea procesului de aterogenitate;
activarea statusului protrombotic;
creșterea radicalilor liberi de oxigen, etc.

2. FACTORII STIMULATORI DE COILONII
EFECTE GENERALE:
-- stimularea hematopoiezei;
-- diferenţierea şi multiplicarea celulei-stem pluripotente în celulă unipotentă.
IL-3: stimulatorul comun al leucocitelor.

FACTORII STIMULATORI DE COILONII
G-CSF – stimulează multiplicarea şi diferenţierea
granulocitelor (Cromozomul 17).
GM-CSF - stimulează multiplicarea şi diferenţierea
granulocitelor şi macrofagelor (Cromozom. 5).
M-CSF - stimulează multiplicarea şi diferenţierea
monocitelor.

G-CSF
Sinteza este stimulată de:
IL-1, IL-17, TNF-alpha, amiloidul A și liganzii
receptorilor Toll-like (predilect lipopolizaharidele
bacteriene prin Toll Like-R4).
Celulele de sinteză:
▬ endoteliocitul;
▬ macrofagul;
▬ fibroblastul (miofibroblastul).

M-CSF
▬ Activează diferențierea și proliferarea
monocitelor și macrofagelor.
▬ Activează celulele progenitoare derivate de măduvă.
▬ Activează fagocitoza macrofagelor.
▬ Produs de celule vasului și cantonat stimulează aterogenitatea.
▬ Miocitele netede vasculare, endoteliocitele, epiteliocitele, fibroblastele și miofibroblastele produc activ MCSF.

INTERFERONII 1957 (descrierea primară)
Sunt proteine (145-166 a.a.) și glicoproteide eliberate predilect în atacul viral și tumori de macrofage, limfocite și celule infectate.
Efect general: imunitate nespecifică antivirală
efect nespecific antiparazitar
efect nespecific antitumoral
efect imunomodulator –
expresia MHC I şi MHC II
INF-alpha – leucocitar (cromozomul 9) și alte celule
INF–beta – fibroblastic (cromozomul 9)
INF-gamma - Th, CD8, B, NK, Celule Prezentatoare de Antigen
(cromozomul 12) sub acțiunea IL-12 și IL-18.

INTERFERONII
Secreția INF-gamma este controlată de IL-12 și IL-18.
Participă în imunitatea înnăscută și adaptivă.
Funcții (efecte pleiotrope):
1. Activarea macrofagelor.
2. Stimularea sintezei imunoglobulinelor.
3. Acțiune antitumorală.
4. Reducerea replicării virale (1957, Lindenmann).
5. Diferențierea T-limfocitelor.
6. Modularea expresiei Th17.

MOLECULELE ADEZIUNII INTERCELULARE
ICAM (intercellular adhesion molecule)
/receptori transmembranari ai celulelor/
→ selectine
→ integrine
→ caderine
→ superfamilie de imunoglobuline
FUNCȚIA DE BAZĂ – adeziunea celulară:
Activarea, migrarea și conectarea celulelor
la alte celule sau la structurile matricei extracelulară.

Dacă concentrația de Ca este joasă, atunci fragmentul exterior al receptorului este
degradat de enzimele proteolitice.

Sunt receptori transmembranari,
calciu – independenți
Au un aport deosebit în creier.

Selectine (liganzi pentru receptorii specifici):
E – selectine – expresate pe endoteliocite: fixează granulocitele, limfocitele şi monocitele din sânge cu emigrarea ulterioară a acestora: neutrofile→monocite→limfocite
L – selectine - expresate pe leucocite:
P – selectine - expresate constitutiv pe plachete și endoteliocite (cantonate în granulele Weibel-Palade).
►IL-1 și lipopolizaharadile activează deja în primele 4-6 ore Selectinele-E!

Integrine – receptori transmembranari, glicoproteine
Asigură aderarea celulelor sanguine la matricea
intercelulară (colagen, fibronectină, laminină) şi la
alte celule.
Activează trombocitele
Activează T-limfocitele
Adeziunea leucocitelor la endoteliu şi emigrarea
ulterioară.

PROTEINELE FAZEI ACUTE
sintetizate în ficat sub acţiunea citokinelor proinflamatoare
Proteina C-reactivă (CRP) - opsonizare
Amiloidul seric A - expresia citokinelor proinflamatoare
Fibrinogenul – formarea ecsudatului fibrinic
Alfa-antitripsina – inhibă proteazele din sânge
Ceruloplasmina – fixează cuprul; efect antibacterian
Transferina fixează fierul – inhibă stresul oxidativ
Lactoferina – fixează fierul:
inhibă stresul oxidativ; efect bacteriostatic

MEDIATORII PROINFLAMATORI
Se sintetizează, eliberează şi se activează
sub acţiunea citokinelor
2 CATEGORII DE MEDIATORI:
MEDIATORII INFLAMATORI CELULARI (mastocitele, macrofagele, neutrofilele, limfocitele,euzinofilele, endotelicoitele, etc.)
MEDIATORII INFLAMATORI PLASMATICI

MEDIATORII INFLAMATORI CELULARI:
Mastocite: prostaglandine
tromboxani
leucotriene
factorii chemotactici
triptaza histamina + heparina
factorul de activare a plachetelor
bradikinina
acetilcolina
substanța P
Eicosatrienele

Triptaza (protează serină) și chimazele din mastocit:
→ Activarea complementului pe cale alternativă cu formarea C3b, C3a, C4a,C5a C5-9
→ Opsonizarea microrganismelor
→ Activarea sistemului kinin-kalikrein
→ Hiperpermeabilizarea vaselor
→ Stimularea eliberării chemokinelor din endoteliocite (recrutarea neutrofilelor din sânge)
→ Stimularea eliberării IL-13 și iritarea bronșilor
→ Activarea locală a sistemului RAAS și formarea Ang II

HISTAMINA
Vasodilatare
Creșterea permeabilității capilarelor
Activarea migrării leucocitelor
Stimularea fagocitozei
Expresia pe endoteliu a moleculelor de adeziune
Durere

Factorul de activare a plachetelor
Subclasă de fosfolipide
Sintetizat de plachetele activate, leucocite, endoteliocite
Efecte inflamatoare:
Bronhospasm
Vasodilatare și creșterea permeabilității
Adeziunea leukocitelor la endoteliu
Potențarea formării radicalilor liberi de oxigen
Sinteza eicosanaizilor
Activarea plachetelor și expresia receptorilor de adeziune
Stimulează agregarea plachetelor

Activarea plachetelor se impune prin expresia receptorilor de adeziune propice formării trombusului în vene – hiperemia venoasă

Leucocite neutrofile:
enzime lizozomale,
citokine și chemokine,
radicali liberi de oxigen (NADPH oxidaza),
(mieloperoxidaza în granule speciale → efect
bactericid),
(mieloperoxidaza → activează metaloproteinaza
matricei extracelulare 7, MMP-7).

→ Lactoferina (neutrofile)
glicoproteină din 703 a.a., familia transferinei - acţiune bacteriostatică (receptori pe mai multe celule, inclusiv membrana bacteriilor).
→ Peroxidaza sistemului glutation-redox (expresia este activată de factorul nuclear kappaB) - acţiune antioxidantă (neutralizarea H2O2), inhibă COX2, inhibă expresia moleculelor de adeziune intercelulară, migrația celulară și cancerogeneza

Leucocite eozinofile:
▬ proteine cationice:
Efect bactericid + degranularea mastocitelor.
Se leagă de heparină și inhibă coagularea sângelui.
▬ perforina (enzimă proteolitică) structură analoagă cu C9.

→Macrofage - interleukine pro- și anti-inflamatoare, TNF-alpha, interferon-γ (la stimularea macrofagelor cu IL-12 și IL-18).
Macrofage de tip 1 (pro-) și tip 2 (anti-inflamatoare).
→Limfocite: limfokine – factorul mitogen
factorul citotoxic
factorul chemotactic
limfocitotoxina
factorul inhibitor al migrării mononuclearelor
interferonul-γ (limfocitele T).
Trombocite – serotonina, tromboxanul A2 (TxA2)

EFECTELE MEDIATORILOR CELULARI
Histamina:
▬Dilată arteriolele prin receptorii H2 (localizați predilect pe CMNV) și induce hiperemie arterială
▬Poate dilată arteriolele și prin receptorii H1 localizați pe endoteliocitul vascular→ NO
▬Spasmează venulele (mastocite prezente în peretele lor)
▬Sfericizarea endoteliocitelor (contracția citoskeletului): pierderea proteinelor și facilitarea dezvoltării edemului interstițial

EFECTELE MEDIATORILOR CELULARI
Histamina:
- Hiperpermeabilitatea peretelui vascular
- Ecsudaţie
- Activează chemotactismul față de monocite prin creșterea expresiei CD11b și activează chemocinetica euzinofilelor prin intermediul receptorilor H4.
- Crește expresia moleculelor de adeziune și
stimulează pasajul neutrofilelor.
N.B. Euzinofilele distrug histamina prin eliberarea histaminazei.
Heparina: anticoagulant

→ Substanța P (neuroni, macrofage, euzinofile, limfocite, celulele dendritice), Ulf von Euler și Gaddum, 1931:
-Activarea fibroblastelor și stimularea sintezei de colagen
-Activarea macrofagelor pro-inflamatoare de tip 1 (M1)
-Efect chemotactic
-Potențarea formării de radicali liberi de O2
-Stimularea eliberării tromboxanului și activării plachetelor
-Stimularea eliberării histaminei din mastocite
-Excitația fibrelor nervoase periferice C și A (promovarea nocicepției)
N.B. Glucocorticoizii inhibă receptorii substanței P (neurokinina-1) și prin aceasta posedă o fațetă a efectului anti-inflamator!

Substanța P: 5 implicări cardinale
Inflamația
Durerea
Anxietatea
Depresia
Alergia

Prostaglandinele:
Dilatarea arteriolelor
hiperemie arterială
Troboxanii
Agregarea trombocitelor
Prostaciclina (PGI2)
Efect antiagregant,
permeabilizant, vasodialatator
Leucotrienele
Efect chemiotactic. Emigrarea leucocitelor PMN, bronhospasm
Enzimele lizozomale
Liza structurilor organului; alteraţie secundară
Radicali liberi de oxigen şi halogeni
Efect bactericid; leziuni celulare

MEDIATORII INFLAMATORI PLASMATICI:
Complementul – C3a, C4a, C5a, C5-C9, C4b,
C5b, C5-9
Sistemul coagulant – factorul XII Hagemann
trombina, fibrina
Sistemul fibrinolitic – enzimele fibrinolitice (plasmina)
Sistemul kininic – kalicreina, bradikinina,

Efectele mediatorilor plasmatici:
▬ Opsonizarea microorganismelor
▬ Degranularea mastocitelor ▬ Vasodilataţie
▬ Hiperpermeabilizarea vaselor
▬ Activarea fagocitozei.

Mediatori ai inflamației și aportul lor în manifestări

ETAPELE INFLAMAŢIEI
ALTERAŢIA PRIMARĂ ŞI SECUNDARĂ
REACŢIILE VASCULARE:
ISCHEMIA
HIPEREMIA ARTERIALĂ
HIPEREMIA VENOASĂ STAZA
HIPERPERMEABILIZAREA VASELOR
TROMBOZA
LIMFOSTAZA
3. ECSUDAŢIA
4. EMIGRAREA LEUCOCITELOR
5. FAGOCITOZA
6. PROLIFERAREA
7. REGENERAREA

“rubor et tumor cum calore et dolore”
(roșața și umflarea cu căldură și durere)
Cornelius Celsus „De Medicina”, 100 A.D.
Mai târziu - “functio laesa” (funcție compromisă)

PROCESELE MANIFESTE ALE INFLAMAŢIEI:
1. ALTERAŢIA
2. REACŢIILE VASCULARE:
ISCHEMIA
HIPEREMIA ARTERIALĂ HIPEREMIA VENOASĂ
STAZA
3. EXSUDAŢIA
4. EMIGRAREA LEUCOCITELOR
5. PROLOFERAREA
6. REGENERAREA

1. ALTERAŢIA
Alteraţia primară – sub acţiunea factorului flogogen: leziuni mecanice,
fizice,
chimice,
bacteriene etc.
Alteraţia secundară – sub acţiunea efectelor alteraţiei primare:
produsele leziunii celulare,
produsele metabolismului dereglat,
mediatorii degradării mastocitelor

Dereglările circulației regionale
Y. Kongame a descoperit succesiunea modificărilor
І etapă
Spasmul vascular
Ischemia durează de la 10-20 sec până la minute
ІІ etapă
Hiperemia arterială
Durata - 20-30 min, dar nu mai mult decât 1 oră!!!
ІІІ etapă
Hiperemia venoasă: ore până la zile
ІV etapă
PRESTAZA
V etapă
STAZĂ
Yung Kongame
1839-1884

2. ISCHEMIA
- spasmul arteriolelor cu diminuarea perfuziei organului
cauzele:
acţiunea directă a factorului flogogen;
mediatorii vasoconstrictori:
--- NE;
--- polipetidul Y eliberat din axonii simpatici.
patogenia:
mecanism angiospastic.

3. HIPEREMIA ARTERIALĂ
- dilatarea arteriolelor cu sporirea perfuziei:
Cauzele: mediatorii inflamatori:
Histamina, C3a,4a 5a, bradikinina,
PGE2, PGI2 (inhibiția COX reduce producția prostanoizilor)
Patogenia: mecanism neurogen - axon-reflex
mecanism umoral (paracrin)
mecanism neuro-mioparalitic
Particularităţile hiperemiei arteriale inflamatoare: caracter persistent; permeabilitate ↑

4. HIPEREMIA VENOASĂ
Mecanismele:
1. Hiperpermeabilizarea vaselor – extravazarea lichidului – edem (începe în hiperemia arterială grație creșterii presiunii hidrostatice) – creşterea presiunii interstiţiale – compresia vaselor sanguine şi limfatice – stagnarea sângelui şi limfei.
Hemoconcentraţia – creşterea vâscozităţii sângelui - deteriorarea reologiei sângelui - creşterea rezistenţei circulaţiei.

4. HIPEREMIA VENOASĂ
sferizarea endoteliocielor, aderarea leucocitelor la peretele vascular - îngustarea lumenului venos;
agregarea intravasculară a trombocitelor şi leucocitelor - tromboza - încetinirea refluxului venos.

Mediatorii celulari și plasmatici
Activarea plachetelor. Creșterea
expresiei receptorilor: P2Y1, P2Y12 și P2X1
Adeziunea și agregarea plachetelor:
formarea trombului și reducerea efluxului
venos = hiperemia venoasă

4. STAZA VENOASĂ ŞI CAPILARĂ
– sistarea circulaţiei sanguine
în organ;
Creșterea presiunii hidrostatice în
capilare, crearea condițiilor pentru ieșirea
plasmei în spațiul extravascular

5. ECSUDAŢIA
Este extravazarea lichidului în interstiţiu (edem inflamator)
EDEM HIDROSTATIC:
hiperemia venoasă şi staza
creşterea presiunii hidrostatice a sângelui în capilar și creşterea presiunii de filtraţie

5. ECSUDAŢIA
Extravazarea lichidului în interstiţiu
(edem inflamator)
EDEM HIPERONCOTIC:
hiperpermeabilizarea peretelui capilar extravazarea proteinelor–
creşterea presiunii oncotice interstiţiale -
ceşterea presiunii de filtraţie

5. EXSUDAŢIA
Extravazarea lichidului în interstiţiu
(edem inflamator)
EDEM HIPEROSMOLAR:
acumularea substanţelor micromoleculare în interstiţiu – hiperosmolaritatea lichidului interstiţial – creşterea presiunii de filtraţie.

5. ECSUDAŢIA
Extravazarea lichidului în interstiţiu
(edem inflamator)
Etapa timpurie: primele 10-15 min după alterație, determinat de degranularea mastocitelor → efectul histaminei, leukotrienei E4, serotoninei, bradikininei.
Crește presiunea hidrostatică datorită hiperemiei arteriale.
Creșterea permeabilității venulelor.
Permeabilitatea capilarelor nu este modificată.
Începe extravazarea lichidului și celulelor.

5. EXSUDAŢIA
Extravazarea lichidului în interstiţiu
(edem inflamator)
Etapa tardivă: 2-3 ore până la 100 ore după alterare → efectul histaminei, leukotrienei E4, serotoninei, bradikininei la care se adaugă efectul radicalilor liberi de O2, enzimelor lizozomale.
Creșterea permeabilității arteriolelor, capilarelor și venulelor.
Extravazarea perpetuă (încep să extravazeze și albuminele), iar rezorbția se depreciază.
În interstițiu crește presiunea oncotică.

5. ECSUDAŢIA
Consecințe:
Progresarea edemului interstițial.
Crește compresia asupra venulelor și vaselor limfatice (reducerea drenajului limfatic).
Condiție pentru oprirea circulației sanguine și localizarea focarului inflamator.
Condiției pentru apariția durerii (compresie mecanică asupra terminațiunilor nervoase).
Alterarea funcționalității celulelor parenchimatoase.
Deformația organului.

Clasificarea exsudatului după compoziţie:
EXSUDAT SEROS (inflamație catarală)
proteine – sub 3% (albumine)
celule – puţine (granulocite solitare)
consistenţă - apoasă
aspect - transparent
fluiditate- notabilă
pH: 6-7
densitatea: 1015-1020
e.g. pleurită seroasă. Se supune ușor rezobției!

Clasificarea exsudatului după compoziţie:
EXSUDAT FIBRINOS
proteine – peste 3%
(globuline, fibrinogen, fibrină)
exsudatul coagulează
aspect gelatinos
fluiditate absentă
O mică parte de fibrina este lizată, iar restul este înconjurată de țesut conjuctiv →
aderențe și cicatrice

De regulă este determinat
de coci
staphylococcus,
streptococcus,
gonococcus,
meningococcus.
Multe leucocite moarte, în stare de liză, microorganisme vii și moarte, epave celulare, multe proteine (în special globuline)
Se caracterizează prin рН redus
EXSUDAT PURULENT
Empiema – acumularea exudatului
purulent în cavități

Clasificarea exsudatului după compoziţie:
Hemoragic
Determinat de eritrocite ieşite din vas prin diapedeză
(poate fi o formă a ecsudatului seros, fibrinos sau purulent).
Putrid – asocierea florei anaerobe - scindarea proteinelor (putrefacţie).
Necrotizant – dezvoltarea inflamației pe fondal de necroză (e.g. ulcer).

6. EMIGRAREA LEUCOCITELOR
CELULELE MIGRATOARE:
neutrofile – predominant în inflamaţie acută
provocată de cocii piogeni;
eozinofile – predominant în inflamaţie
parazitară şi alergică;
limfocite – predominant în inflamaţiile
cronice specifice (tuberculoza);
monocite – în toate tipurile de inflamație (obligatoriu
în faza finală a inflamației)

Patogenia emigrării leucocitelor:
1.CSF - factorii stimulatori colonii
stimularea leucocitopoiezei – leucocitoză.
2. selectinele şi integrinele (leziunea endotleiului)
aderarea leucocitelor la peretele vascular.
3. histamina, interleukinele
acţiune chemokinetică – activizarea locomoţiei leucocitelor.
4. histamina, interleukinele, TNF-a
creşterea permeabilităţii peretelui vascular – inocularea leucocitelor în spaţii interendoteliale.

Patogenia emigrării leucocitelor:
5. enzimele lizozomale
leucocitare (hialuronidaza, colagenaza, elastaza): liza membranei bazale a peretelui vascular și ieşirea leucocitelor în interstiţiu.
6. factorii chemotactici
chemokine (CC, CXC, CCL, CXCL /8-10 kDa/), TNF-a, C3-5a, prostaglandine, endotoxine microbiene – chimiotactism - deplasarea dirijată a leucocitelor spre focarul inflamator.
7. factorul inhibitor al migrării macrofagelor:
reţinerea acestora în focarul inflamator în cantități cât mai mari pentru o fagocitoză concludentă.

7. FAGOCITOZA
Apropierea fagocitului de obiectul fagocitozei:
■ substanţele chemotactice - mediatori inflamatori;
■ factori eliberați de microorganism.

7. FAGOCITOZA
2. Aderarea fagocitului la obiect:
a. mecanism nespecific natural realizat prin receptorii naturali de pe fagocit (de ex., pentru lipopolizaharide);
b. mecanism nespecific natural prin activarea complementului pe cale alternativă cu formarea C3b și asocierea lui la microorganism (i.e. opsonizare) – interacţiunea cu receptorii de pe membrana fagocitului;

7. FAGOCITOZA
2. Aderarea fagocitului la obiect:
c. mecanism specific imun: interacţiunea microbului cu anticorpii specifici– asocierea fragmentului variabil al anticorpului (Fab) şi marcarea cu fragmentul constant Fc (i.e. opsonizarea) – interacţiunea microorganismului marcat cu receptorii naturali de pe membrana macrofagului; complexul antigen-anticorp activează complementul pe cale clasică – opsonizarea dublă cu C3b;

Opsonine: Complement și imunoglobuline

Activarea clasică
a sistemului complementului

3. Înglobarea obiectului în citoplasma fagocitului - formarea fagozomului;
Contopirea fagozomului cu lizozomul - formarea fagolizozomului.
4. Dezintegrarea obiectului fagocitat:
2 mecanisme cheie de distrugere a obiectului fagocitat:
ↈ.Oxigen-dependente:
ↈ. ↈ. Oxigen-independente:

ↈ.Mecanismele oxigen-dependente:
☻ În neutrofile, monocite și macrofage:
Activarea receptorului Fc produce → „Explozia Metabolică”
în ciclul pentozofosfat - formarea excesivă de NADPH -
reducerea O2 și formarea anionului superoxid - efect bactericid.
☻ În special în neutrofile:
Expresia mieloperoxidazei:
(MPO) +H2O2 + Cl = HOCl (Acidul hipocloros)
ↈ. ↈ. Mecanisme oxigen-independente:
enzimele lizozomale, nucleazele, proteinele cationice.

Mieloperoxidaza (hemoproteină) – un factor oportun al inflamației și fagocitozei.
Este eliberată predilect de neutrofile și
mai puțin de macrofage.
MPO + H2O2 + Cl- = HOCl (hipoclorit)
MPO + NO = distrugerea oxidului nitric

8. PROLIFERAREA
Multiplicarea celulelor de origine mezenchimală în focarul inflamator
Sursele de proliferare:
celulele stem hematopoietice emigrate din sânge;
celulele stem rezidente;
monocitele,
limfocitele T şi B,
plasmocitele,
fibroblastele,
celulele epiteliale.

8. PROLIFERAREA
Stimulii proliferării:
citokine, hormoni, factorii de creştere (FGF, NGR, PDGF, TGF, EGF, etc.) care acționează prin receptori activatori ai tirozin-kinazei.
Importanţa proliferării:
reacţie protectivă locală
fagocitoza (neutrofilele, macrofagele),
reacţii imune (limfocitele T, B, macrofagele),
ↈ Formarea barierelor, izolarea focarului inflamator
(fibroblaste – colagen –fibroză sau scleroză).

Receptorul factorului de creștere- structură transmembranară

Raport exudație/proliferare
În dependență de prevalența acestor faze ale inflamației:
Inflamație ecsudativă
Inflamație proliferaitvă

Inflamație proliferativă
Pentru infecția bacteriană (excepția febra tifoidă) proliferația nu este caracteristică.
Infecția virală stimulează proliferația (e.g. herpes, variolă, varicelă).
În inflamația cronică este activ procesul de proliferația al macrofagelor, fibroblastelor și celulelor endoteliale.

Tipurile inflamației proliferative
Interstițială
Granulomatoasă
Cu formarea polipurilor

Inflamația proliferativă interstițială:
Se impune prin infiltrarea în focarul inflamator al monocitelor, neutrofilelor, limfocitelor, euzinofilelor, plasmocitelor (miocard, rinichi, ficat, pulmon).
Rezultă în scleroza organului (e.g. miocardita ce derivă în fibroza difuză a miocardului).

Inflamația proliferativă granulomatoasă:
Se impune prin formarea granulomei (acumularea locală a celulelor cu capacitatea de fagocitoză).
Are o suprafață de circa 1 mm, compusă în centru predilect din macrofage, celule epiloide și la periferie din limfocite.
Formarea celulelor gigante prin fuziunea celulelor epiteloide cu un marcaj de 50-100 de nuclee – celule gigante Langhans.
Tuberculoza, lepra, sifilis, asbestoze, silicoze, etc.

Inflamația proliferativă cu formarea polipilor:
Se impune prin formarea polipilor în țesutul epitelial (polipii intestinali).
Polipii conțin structuri de țesut conjuctiv. de țesut glandular și celule infiltrative (limfocite, plasmocite, euzinofile).
Are aderență la țesutul scuamos.

9. REGENERAREA
Restabilirea structurilor alterate în inflamaţie
Variantele: fiziologică şi patologică (sclerozare)
Sursele regenerării:
Parenchimul în organele cu potenţial regenerativ:
epiteliul
ficatul
ţesutul conjunctiv
vasele sanguine (angiogeneza)
astrocitele
Mezenchimul – fibroblastele
Stimulii regenerării: factorii de creştere

2 TIPURI DE IMUNITATE
► Înnăscută
fagocitoza;
activarea complementului;
celulele NK;
răspuns imediat;
-memorie și răspuns
secundar neamplificat.
►Dobândită
răspunsul mediat prin anticorpi;
răspunsul mediat prin celule;
răspuns întârziat;
răspuns secundar amplificat.