Кальцинированный аортальный стеноз и остеопороз две грани одной проблемы

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
К 2020 году население планеты в возрасте старше 65 лет составит около 690 млн. человек.
К 2050 году доля лиц старшей возрастной группы составит 1 млрд. 500 млн. человек

АКТУАЛЬНОСТЬ
Аортальные пороки сердца – третья по частоте группа сердечно-сосудистых заболеваний после ИБС и ГБ
Частота аортального стеноза составляет 25% в структуре пороков клапана аорты
Кальцинированный аортальный стеноз (КАС) – самая частая форма аортального стеноза

Актуальность КАС
Высокая летальность симптомных пациентов (15-30% в год)
Поздняя обращаемость пациентов (как правило при появлении симптомов ХСН)
Трудности в диагностике (неспецифичность симптомов, неоднозначность инструментальных критериев, наличие ассоциированных состояний)
Отсутствие эффективного консервативного лечения
Существенный положительный эффект оперативного лечения даже в пожилом возрасте

Структура причин аортального стеноза во второй половине XX и в начале XXI века
ACC/AHA, 2006

Этиология клапанных пороков сердца в Европейской популяции (включая Россию)
Iung B. et al. Eur. Heart J 2003; 24(13):1231–43.

Структура аортального стеноза
в пожилом возрасте

История изучения КАС
1679 (Bonet) – описание трех
окостеневших обособленных створок
аортального клапана у внезапно
умершего парижского портного.

Концепция развития КАС
В развитии КАС принимают участие множество взаимосвязанных процессов:
Дегенеративные: повреждение эндотелия и апоптоз фибробластов, на аортальной стороне створок (Lee YS., Chou YY, 1998);
Воспалительные: неоангиогенез, Т-лимфоцитарная и макрофагальная инфильтрация с экспрессией рецепторов к интерлейкину – 2, приводящее к фиброзированию створок (Ollson M, Thyberg J, Nillson J 1999);
Генетические: мутации аллелей рецепторов витамина D и аполипопротеинов Е, определяющие развитие нарушений костного и кальциевого обменов, как основы эктопической кальцификации/оссификации аортального клапана (Ortlepp J, Hoffman R 2001).

Клинические симптомы АС – триада Робертса
Стенокардия
Синкопальные состояния
Одышка

Стенокардия при КАС
Повышение потребности в кислороде (гипертрофия ЛЖ, увеличение систолического напряжения, удлинение систолы)
Уменьшение доставки кислорода (малая плотность капилляров на единицу массы миокарда, компрессия субэндокардиально расположенных коронарных сосудов, укорочение диастолы)
Реверсный кровоток

Синкопальные состояния
Во время физической нагрузки: несоответствие ударного объема повышенной потребности в кровотоке (синдром малого фиксированного выброса);
После нагрузки:
рефлекс Бецольда Яриша - увеличение систолического давления в ЛЖ → перевозбуждение барорецепторов ЛЖ → брадикардия и гипотензия;
В покое: нарушения ритма и проводимости.

Одышка при КАС
Пароксизмальная ночная одышка – усиление парасимпатического и ослабление симпатического тонуса (уменьшение количества пейсмейкерных клеток в синусовом узле на фоне старения; кальциноз проводящей системы сердца);
Кардиальная астма и/или альвеолярный отек легких – внезапное развитие, часто без предшествующих клинических признаков сердечной недостаточности (в основе - диастолическая дисфункция ЛЖ).

Нарушения ритма при КАС
Удлинение потенциала действия - различная рефрактерность участков миокарда и низкий фибрилляторный порог
Стреч-вызванные аритмии (натяжения) – появление электрофизиологических изменений во время и после механического напряжения

Нарушения ритма при КАС
Триггерная активность – удлинение и фазы реполяризации реполяризации
Индуцированная фибробластами «механо-электрическая обратная» связь в миокарде

Эмболические ослажнения
1. Механические манипуляции (коронароангиография, балонная вальвулопластика)
2. Врожденные особенности строения аортального клапана и расположения коронарных сосудов
3. Спонтанные, включая нарушения ритма
Излюбленные места сосудистых эмболий
Сетчатка глаза
Головной мозг
Сердце
Почки
Особенности эмболий при КАС
Микроэмболии
Высокая частота
Низкая клиническая проявляем

Желудочно-кишечные кровотечения
Стрессовые эрозии и язвы(ХСН , ОИМ
Лекарственные (НПВС-гастропатии
Синдром Heyde (1965г.)- типичен для КАС и исчезает сразу после оперативного лечения

Естественное течение аортального стеноза
Ross J, Braunwald E. Circulation 1968;38(1 Suppl):61-67

2ДЭхоКГ рекомендуется пациентам с АС для следующих целей (класс I):
Диагностика и оценка тяжести АС (уровень доказательности В).
Оценка выраженности ГЛЖ, размеров камер и функции ЛЖ (уровень доказательности В).
Динамическое обследование пациентов с установленным АС при изменении выраженности клинических признаков или симптомов (уровень доказательности В).
Оценка тяжести порока и функции ЛЖ у пациенток с установленным АС при беременности (уровень доказательности В).
Динамическое наблюдение за бессимптомными пациентами: ежегодно при тяжелом АС; каждые 1–2 года при среднетяжелом и каждые 3-5 лет – при легком АС (уровень доказательности В).

Критерии тяжести аортального стеноза по 2ДЭхоКГ

Темп прогрессирования АС
Увеличение пиковой скорости трансаортального потока на 0,3 м/с в год
Среднее уменьшение площади аортального клапана на 0,1 см2 в год
Увеличением среднего трансаортального градиента на 7 мм рт. ст. ежегодно

Клинические ситуации первичного выявления аортального стеноза
Классическое течение заболевания с последовательным развитием триады симптомов (стенокардия, обмороки, одышка) характерно для ревматического поражения.
Случайное выявление грубого систолического шума в проекции аортального клапана у бессимптомного пациента – типично для врожденного двухстворчатого клапана.
Появление симптомов ХСН у больного пожилого возраста с систолическим шумом в сердце, при отсутствии постинфарктного кардиосклероза и нарушений ритма – типично для КАС.
Дополнительно:
- данные о перенесенных эмболических осложнениях и/или желудочно кишечных кровотечениях, не связанных с язвенной болезнью.

Сравнительная характеристика
ревматического и кальцинированного аортального стеноза

Особенности аускультативной картины
Проведение
на верхушку
сердца
Проведение
на сосуды
шеи
«Крик чайки»
Проведение шума к верхушке сердца
Симптом Галавердена

Ревматический аортальный стеноз
Сращения створок по комиссурам, кальцификация, иммобилизация створок

Кальцинированный аортальный стеноз
Расширение и кальцификация фиброзного кольца, утолщение створок с длительно сохраненной подвижностью

Примеры формулировки диагноза различных вариантов аортального стеноза с учетом МКБ Х
I 35.0 Кальцинированный аортальный (клапанный) стеноз, легкой (средней, тяжелой) степени, бессимптомная (декомпенсированная) форма. НК II А, ФК III (NYHA).
I 06.2 Ревматическая болезнь сердца: сочетанный аортальный порок с преобладанием стеноза, легкой (средней, тяжелой) степени. НК I, ФК II (NYHA).
Q 23.1 Врожденный двухстворчатый клапан со стенозом, стеноз легкой (средней, тяжелой) степени, бессимптомная (декомпенсированная) форма. НК II А, ФК III (NYHA).
NB!!! Рубрики ИБС в МКБ Х - (I 20.0 – I 25.0)

Больной Г., 68 лет. Микропрепарат правой коронарной створки аортального клапана. Склероз, гиалиноз, нарушение целостности эндотелия. Окраска гематоксилин-эозином. Увеличение 400.

Больной С., 75 лет. Микропрепарат правой коронарной створки аортального клапана. Склероз, гиалиноз, лимфо-гистиоцитарная инфильтрация. Окраска гематоксилин-эозином. Увеличение 400.

Больная П., 86 лет. Микропрепарат некоронарной створки аортального клапана. Склероз, гиалиноз. Очаги васкуляризации. Окраска гематоксилин-эозином. Увеличение 400.

Остеокласты – клетки разрушающие (резорбирующие) кость
Остеоциты – клетки с отростками и канальцами, соединяющиеся друг с другом. Участвуют в обмене кальция и отвечают на любое механическое или иное воздействие
Костный матрикс – исходный "строительный" материал. В его состав входят коллаген (90-95%), соли кальция (гидроксиаппатит), мукополисахариды (гликозамингликаны) и специфичекие белки.
Остеобласты – клетки образующие (формирующие) кость
Моноциты/макрофаги и активированные Т-лимфоциты -неостеокластическая резорбция
Единичные волокна актомиозина и эндотелий
Коллаген I типа – увеличение содержания и изменение поперечной исчерченности
Миофибробласты (фенотипическая модуляция) или полипотентная стволовая клетка (гематогенный занос)
ОСТЕОПОРОЗ
КАС

Mohler E.R., Sheridan M.J.,
Nichols R. et al., 1991 - 2004
Пересадка взвеси клеток створок клапанов аорты, иссеченных во время протезирования АК, на искусственные среды
Дальнейшее размножение и созревание кардиомиоцитов и фибробластов (отсутствие конечной дифференцировки)
Приобретение данными клетками остеобластических свойств – феномен «фенотипической модуляции»
Образование, рост и созревание пластинчатой костной ткани in vitro по механизму эндохондрального окостенения

Virchow R., 1876; Weiss R., 2001
Обнаружение костной ткани и массивного кальциноза вблизи зон массивной деструкции эндотелия створок клапана аорты при КАС – теория «гематогенного заноса»
Постоянное циркулирование в токе крови полипотентных клеток костного мозга, определяющих «жизненный резерв» большинства зрелых клеток и тканей человеческого организма. Костный мозг как «источник молодости»

Virchow R., 1876
Обнаружение в толще створок аортального клапана при КАС костную ткань с функционирующим зрелым костным мозгом, с богатой васкуляризацией, а также наличие микропереломов и признаков ремоделирования костной ткани
По аналогии с костным скелетом процесс назван не кальцификацией, а оссификацией

Больная Н., 90 лет. Макропрепарат корня аорты. Признаки макроскопического кальциноза (1) и оссификации (2) в основании правой коронарной створки аортального клапана.
1
2

Больная Н., 90 лет. Микропрепарат левой коронарной створки аортального клапана. Признаки оссификации, склероз, гиалиноз створки. Окраска гематоксилин-эозином. Увеличение 400.

ПРОЦЕССЫ, ПРОИСХОДЯЩИЕ
В СКЕЛЕТЕ
Рост и созревание
Формирование костной ткани
Резорбция костной ткани

Формирование и резорбция
и получили название "ремоделирования" костной ткани. Каждый год ремоделируется 4-10% скелета. Целью ремоделирования является изменение механической структуры кости и участие костной ткани в минеральном обмене. У взрослых не происходит роста костей.

Остеопороз (ОП)
– это группа метаболических заболеваний скелета, характеризующихся снижением массы костей, нарушением их архитектоники с последующим повышением ломкости и развитием переломов.

Здоровая кость
Остеопоретическая кость

Симптоматика остеопороза
Боль - тупая, хроническая в спине, ребрах и тазовых костях, усиливается при ходьбе, любой физической нагрузке. Может проявляться в виде опоясывающей (напоминающей радикулит) боли в грудной клетке, брюшной полости и бедре. Больные нуждаются в многократном отдыхе в течение дня в положении лежа. Болевой синдром может быть разной степени выраженности не только у разных больных, но и у одного и того же больного в разные промежутки времени. Боль устойчива к лечению НПВП.
Походка - медленная и осторожная.
Уменьшение роста и искривление позвоночника (сутулость).

рост в процессе болезни уменьшается на 10-15 см, в то время как при физиологическом старении рост уменьшается на 2-5 см

ФАКТОРЫ РИСКА
(РЕКОМЕНДАЦИИ 2009 Г.)
Остеопороза
и переломов
Падений
Основные
Дополнительные
Ассоциированные
заболевания
Медикаменты

ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА (А)
предшествующие переломы
возраст старше 65 лет
низкая МПК
женский пол
индекс массы тела <20 кг/м2 и/или вес менее 57 кг
склонность к падениям
наследственность (семейный анамнез остеопороза)
системный прием ГК более трех месяцев
гипогонадизм у мужчин и женщин
курение
недостаточное потребление кальция
дефицит витамина D
злоупотребление алкоголем

ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ (В)
низкая физическая активность
длительная иммобилизация
белая (европеоидная) раса
период времени до 5 лет с момента предыдущего перелома
снижение клиренса креатинина и/или клубочковой фильтрации

Самым надежным методом диагностики является метод количественной оценки минеральной плотности костной ткани (МПКТ) – костная денситометрия.
Т-критерий - стандартное отклонение костной массы от её возрастного пика. Значения Т-критерия до –1 принято считать нормой, от –1 до –2,5 называют остеопенией (разрежением кости), менее –2,5 свидетельствует о наличии остеопороза.

Протокол исследования МПКТ
(собственные данные)
Больная Н.А. 69 лет. Кальцинированный аортальный стеноз 3 степени. Выраженный остеопороз поясничного отдела позвоночника.

Состояние минеральной плотности
костной ткани у больных КАС
(собственные данные)
Нарушения МПКТ выявлены у 71% пациентов
В 100% случаев поражался поясничный отдел позвоночника

Значения Т-критерия L1 – L4
в группах кальциноза клапана аорты
(собственные данные)
R = - 0,32
p = 0,03

Особенности системного кальциевого обмена при КАС
(собственные данные)
Частота недостаточности витамина Д (менее 50 ммоль/л) составила 76,3%, выраженность которой зависела от возраста (r = - 0,26; p = 0,02) и сопровождалась увеличением значений ПТГ

Особенности системного кальциевого обмена при КАС
(собственные данные)
Удельный вес гиперпаратиреоза (ПТГ > 65 пг/мл) составил 35,5%, сочетался с повышением остеокальцина (р = 0,01) и не зависел от уровня витамина Д и концентрационной способности почек

Увеличение выраженности кальциноза АК сопровождалось поступательным снижением концентраций общего кальция, остеокальцина, витамина Д и нарастанием содержания ЩФ и ПТГ
Особенности системного кальциевого обмена при КАС
(собственные данные)

Особенности системного кальциевого обмена при КАС
(собственные данные)
Повышение показателей щелочной фосфатазы и витамина Д достоверно ассоциируется со снижением способности ЛЖ к концентрическому ремоделированию

Особенности системного кальциевого обмена при КАС
(собственные данные)
Высокие концентрации ПТГ усугубляют гипертрофию ЛЖ, способствуют снижению показателей систолической и диастолической функции, увеличению частоты митральной регургитации и расширению размеров левого предсердия, что может указывать на взаимосвязь кардиоваскулярных нарушений с системным метаболизмом кальция.

Особенности кальцификации при КАС
Активный характер кальцификации аортального клапана, заключающийся в увеличении концентраций ЩФ, паратгормона и снижении содержания остеокальцина, общего кальция и витамина Д при нарастании выраженности кальциноза.
Высокая частота встречаемости нарушений МПКТ, представленных остеопорозом и остеопенией, с поражением во всех случаях поясничного отдела позвоночника.
Влияние изменений кальциевого обмена на состояние внутрисердечной гемодинамики.
Наличие остеопороза, сочетающего в себе признаки как сенильного, так и постменопаузального остеопороза.

Консервативная терапия
1. Замедление скорости прогрессирования аортального стеноза
2. Лечение симптомов заболевания
3. Лечение сопутствующей патологии
Общие мероприятия
1) регулярное физикальное и серийное 2ДЭхоКГ-исследование
2) тщательная санация полости рта и профилактика инфекционного эндокардита
3) выявление и коррекция факторов риска ИБС
4) обучение пациента своевременному выявлению симптомов заболевания.

Медикаментозная терапия аортального стеноза
Контроль симптомов
β-блокаторы (при площади отверстия аортального клапана > 0,8 см2) и нитраты (с осторожностью) – при стенокардии;
Дигоксин (при мерцательной тахиаритмии, ФВ 0,25 – 0,30 и ниже);
Диуретики (с осторожностью, при ХСН);
Ингибиторы АПФ – с осторожностью.
Вторичная профилактика
Терапия статинами может замедлить прогрессирование кальцинированного АС.
Boon NA, Bloomfield P. Heart 2002;87:395-400

Показания к проведению ПАК
(класс I)
ПАК показана симптомным пациентам с тяжелым АС. (уровень доказательности В)
ПАК показана пациентам с тяжелым АС при проведении АКШ. (уровень доказательности С)
ПАК показана пациентам с тяжелым АС при проведении оперативных вмешательств на аорте и/или других клапанах сердца. (уровень доказательности С)
ПАК рекомендуется для пациентов с тяжелым АС и систолической дисфункцией ЛЖ. (уровень доказательности С)

Ошибочные противопоказания к оперативному лечению по мнению интернистов
левожелудочковая недостаточность
пожилой возраст
сопутствующие заболевания
симптомы, связанные с ИБС
улучшение соматического статуса после начала консервативной терапии

Антитромботическая терапия
АСС/АНА 2008
Показана пациентам после проведения ПАК
В отсутствии факторов риска применяют варфарин до достижения МНО (2,0-3,0)
При наличии факторов риска (фибрилляция предсердий, предшествующие тромбоэмболические осложнения, дисфункция ЛЖ, состояния с гиперкоагуляцией) – МНО (2,5-3,5)
Во всех случаях к терапии добавляется аспирин (75-100 мг/сут.)
Если применение варфарина невозможно – доза аспирина увеличивается до 325 мг/сут.
Если применение аспирина у пациентов с высоким риском невозможно – используют варфарин в большей дозе или клопидогрель (75 мг/сут.) – целевые значения МНО 3,5-4,5

Профилактика инфекционного эндокардита (АСС/АНА 2008)
Проводится исключительно двум категориям пациентов
Имеющих искусственные клапаны сердца
Ранее перенесшим инфекционный эндокардит

Лечение ОП при КАС
Повышение уровня физической активности с использованием различные комплексов физических упражнений, индивидуально подобранных с учетом возраста, сопутствующих заболеваний и состояния пациента.
Образовательные программы для повышения информированности пациентов о заболевании и его осложнениях, а также мотивации повышения физической активности
Употребление продуктов, содержащих достаточное количество витамина Д и кальция – молочные продукты, рыбу лососевых пород, апельсиновый сок.
Достаточный уровень инсоляции - пребывание на полуденном солнце 5-10 минут, что приблизительно эквивалентно 3000 МЕ витамина Д3. Lee JH, 2008

Необходимые меры профилактики переломов в пожилом возрасте
Минимизировать возможность падения в
домашних условиях
Ограничить передвижение в транспортных
средствах без сопровождения
Не поднимать тяжелых грузов
Оберегать спину при наклонах
Регулярно проверять остроту зрения
Не злоупотреблять снотворными, психо-
тропными средствами и миорелаксантами

Препараты для лечения ОП при КАС
Угнетающие костную резорбцию Бисфосфонаты ( фосамакс, бонвива, акласта)
Препараты с многоплановым действием на оба процесса костного ремоделирования (стронция ранелат).
Препараты витамина Д ( альфакальцидол, кальцитриол)
Соли кальция

КСИДИФОН

КСИДИФОН
Монокалиевая соль 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты
БИСФОСФОНАТ
Регулятор обмена кальция с преимущественным угнетением костной резорбции

Фармакологическое действие КСИДИФОНА
Нормализует уровень общего кальция
Ингибирует остеокластную костную резорбцию
Увеличивает число остеобластов в губчатой и кортикальной кости

Предупреждает кальцификацию мягких тканей
Предупреждает рецидивы нефролитиаза
Противовоспалительное, анальгезирующее, фибринолитическое действие
Снижает содержание сывороточного внутриклеточного холестерина
Нормализует функционирование адипоцитов и тромбоцитов
Обладает прооксидантной активностью
Регулирует активность ферментов (ШФ,ФЛ,Аденилциклазы и др.)
Фармакологическое действие КСИДИФОНА

Преимущества препарата
КСИДИФОН
Эффективная регуляция кальциевого обмена на различных уровнях:
внутриклеточная регуляция концентрации кальция
регуляция уровня кальция в крови
органная регуляция уровня кальция
Многостороннее воздействие на различные звенья патологического процесса

Высокая клиническая эффективность
Сохранение нормального баланса микроэлементов
Отсутствие токсичности
Возможность длительного применения
Возможность применения в педиатрической практике
Возможность чрескожного введения (с помощью электрофореза или аппликаций)

Ксидифон применяют внутрь за 30 минут до еды, в виде разведенного до 2% раствора, который получают добавлением к 1 части базового 20% раствора 9 частей дистиллированной или кипяченой воды (например, к 50 мл 20% раствора добавляют 450 мл воды), разведенный раствор хранят в холодильнике.
Взрослым и детям старше 10 лет
Назначают по 1 столовой ложке 2-3 раза в день (что соответствует 0,3 г ксидифона).
Для лечения и профилактики остеопорозаКсидифон применяют в дозе 5-7 мг/кг в течение 2-3 месяцев, через 1-2 месяца курсы лечения повторяют.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ ксидифона

Наиболее значимые клинические исследования ксидифона

Наиболее значимые клинические исследования ксидифона

КАС и ОСТЕОПОРОЗ
- являются не только медицинской, но и социальной проблемой. Своевременная диагностика, профилактика и лечение этих заболеваний могут позволить на долгие годы сохранить здоровье и активность многих и многих пожилых женщин и мужчин.

Спасибо за внимание!

Показания:
Остеопения и остеопороз при длительной иммобилизации (профилактика), нефроуролитиаз, гипервитаминоз D, гиперпаратиреоз, гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях, интерстициальный нефрит, хроническая интоксикация тяжелыми металлами (Pb, Sn, сурьма, стронций, Mg, кремний).
В составе комплексной терапии: бронхиальная астма (легкого и среднетяжелого течения - с целью стабилизации мембран иммунокомпетентных клеток), гормонозависимая бронхиальная астма (профилактика остеопороза).

Показания:
Остеопения и остеопороз при длительной иммобилизации (профилактика), нефроуролитиаз, гипервитаминоз D, гиперпаратиреоз, гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях, интерстициальный нефрит, хроническая интоксикация тяжелыми металлами (Pb, Sn, сурьма, стронций, Mg, кремний).
В составе комплексной терапии: бронхиальная астма (легкого и среднетяжелого течения - с целью стабилизации мембран иммунокомпетентных клеток), гормонозависимая бронхиальная астма (профилактика остеопороза).