Концепция атерогенеза и новые маркеры для оценки рисков

ПРЕДИКТОРЫ
Новое поколение биомаркеров для оценки рисков различных потенциально фатальных патологий на субклинической стадии

Предикторы
Предиктор – «предсказатель» от английского to predict - предсказывать.
Соединение, повышение концентрации которого
связано с повышением риска возникновения
определенной патологии или группы взаимосвязанных патологий.
Уровень концентрации предиктора соответствует количественному показателю относительного риска возникновения патологии и ее тяжести.

Традиционная концепция атерогенеза
Причина большинства
сердечно-сосудистых заболеваний:
повышение уровня холестерина
в плазме крови.
Повышение холестерина
связано с развитием атеросклероза
Снижение холестерина
при гиперхолестеринемии
снижает смертность от ССЗ
Атерогенез – нарушение метаболизма
и транспорта холестерина, приводящее
к его отложениям на стенках сосудов

«Плохой» Х-ЛПНП
Согласно традиционным представлениям
повышение Х-ЛПНП
вызывает:
- формирование
атеросклеротических
бляшек,
- кальцификацию
и сужение артерий,
- образование
тромбов

«Хороший» Х-ЛПВП
Удаляет
избыточный холестерин
из тканей и из кровотока
и «возвращает» его
в печень
Апо А

Когда много «плохого» и мало «хорошего»
Высокие
уровни
Х-ЛПНП
и низкие
уровни
Х-ЛПВП
предикторы
возникновения
и развития
атеросклероза

«Плохой» Х-ЛПНП может быть
«еще хуже»
Чем меньше размер частиц Х-ЛПНП,
тем выше их атерогенность, так как они имеют более высокую плотность

Почему малые плотные Х-ЛПНП
«еще хуже»?
Повышена способность:
- к окислению
- к проникновению через стенки сосудов
Изменена конформация АпоВ -
из-за этого уменьшено сродство
к рецептору Х-ЛПНП
(хуже поглощается печенью)
Повышенные уровни малых плотных Х-ЛПНП
связаны:
- с высокими триглицеридами в плазме
- с низкими Х-ЛПВП
- инсулинорезистентностью

Апо В отражает уровень мп Х-ЛПНП
когда суммарная концентрация Х-ЛПНП в норме
3,6 ммоль/л
0,8 г/л
†
3,6 ммоль/л
† †
1,5 г/л
Х- ЛПНП
Апо B
Риск ССЗ
apo B
apo B
Крупные Х-ЛПНП
Мелкие Х- ЛПНП
© G.Walldius, I. Jungner

Удовлетворительна ли
классическая концепция атерогенеза?
Изменения уровней липопротеинов не объясняют всех случаев риска ССЗ,
- 50% всех коронарных приступов и инсультов
происходят в отсутствии гиперхолестеринемии.
- 20% всех середчно-сосудистых событий происходит при отсутствии какого-либо из основных факторов сердечно-сосудистых рисков.
Khot UN et al. JAMA. 2003 ;290(7): 898-904.
44% коронарных событий у мужчин и 43% у женщин
происходят при нормальных уровнях Х-ЛПВП.
Ansell BJ, et al . Circulation. 2003;108:2751–2756.

О чем говорят нормальные значения
холестерина, Х-ЛПНП и Х-ЛПВП?
Определение общего холестерина
и прямое определение Х-ЛПНП и Х-ЛПВП
не утратило своей диагностической ценности.
Патологические уровни
общего холестерина, Х-ЛПНП и Х-ЛПВП
действительно свидетельствуют об атеросклерозе
Однако, согласно общепризнанным исследованиям,
Нормальные уровни
общего холестерина, Х-ЛПНП и Х-ЛПВП
не обязательно свидетельствуют о том,
что атеросклероза нет

Какие маркеры
наиболее строго коррелируют со
смертностью от ОИМ?

0.89
1.17
Аполипопротеин B (г/л)
Risk Ratio
0
0
2
3
1
4
1.76
0
2
3
1
1.61
0.81
1.08
1.28
Мужчины
Женщины
4
1.39
p<0.0001
p<0.001
p<0.0001
p<0.05
Риск фатальных инфарктов миокарда
Walldius G, Jungner I, Holme I, Aastveit A, Kolar W, Steiner E. Lancet 2001; 358: 2026-33

1.12
1.30
Аполипопротеин А (г/л)
Risk Ratio
0.3
0
0.6
0.8
0.4
1.0
1.64
1.83
1.24
1.43
1.57
Мужчины
Женщины
1.43
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
0.5
0.7
0.9
0.3
0.4
1.0
0.5
0.7
0.9
0.8
0.6
p<0.05
p<0.05
p<0.0001
Риск фатальных инфарктов миокарда
Walldius G, Jungner I, Holme I, Aastveit A, Kolar W, Steiner E. Lancet 2001; 358: 2026-33

Риск инфаркта миокарда в зависимости от соотношения АpoB/АpoA-I
АpoB/АpoA-I
Мужчины 0.4 0.7 0.9 1.1
Женщины 0.3 0.6 0.8 1.0
AMORIS; Walldius G et al. Lancet 2001;358:2026 and INTERHEART: Yusuf S et al. Lancet 2004:364:937.
Высокий риск
Низкий риск
1
2
4
8
Инфаркт миокарда
Средний риск

«Манифест» 30 ученых из 10 стран
Призыв к новым международным правилам оценки сердечно- сосудистых рисков
Риск атеросклероза связан не столько с концентрацией холестерина, сколько с количеством циркулирующих атерогенных частиц, которые связываются со стенками сосудов и проникают в артериальные стенки
2. АпоВ - самый точный индикатор риска ССЗ
3. Апо В - самый адекватный показатель эффективности терапии, направленной на снижение липидов
4. Необходимо заменить определение общего холестерина и Х-ЛПНП на измерение концентрации АпоВ.
5 . Соотношения АпоВ/АпоА – по своей точности в оценке коронарных рисков у пациентов с бессимптомными ССЗ и у лиц, страдающих диабетом, превосходят индикаторые свойства всех других соотношений холестеринов
6. Следует снизить целевые показатели концентрации АпоВ
с <90 мг/дл до <80 мг/дл.

Этот загадочный Lp(a)
Lp (a) –
опасный родственник
«плохого» Х-ЛПНП
Состоит из Х-ЛПНП
с «довеском» -
аполипопротеином (а)
Апо (а) связан с Апо В
дисульфидной связью

Этот загадочный Apo (a)
Аро (а) – гликопротеин,
его белковая часть
состоит из доменов
«kringle»,
имеющих гомологию
с плазминогеном

ЛП(а) – независимый
протромоботический фактор
ЛП(а) конкурирует с
плазминогеном и ингибирует его связывание, и тем самым, снижает образование плазмина,
что, в свою очередь, снижает фибринолиз, а это ведет,
к повышенному тромбогенезу.

У людей разная длина Аро (а)
Количество
доменов
«kringle»
в молекуле
Апо (а)
у разных людей
разное:
от 12 до 51

Чем меньше размер (апо) а –
тем атерогеннее
Размеры молекул Apo(a) и
концентрация Lp(a)
предопределяются
генетически

Повышенный уровень Lp(a) –
наиболее частое
генетическое нарушение
метаболизма липидов
у лиц с ранними ССЗ.

Уровень ЛП(а) в плазме
Зависит от скорости биосинтеза Апо(а),
которая обратно пропорциональна размеру Апо(а).
В отличие от большинства липидных факторов риска, риск, связанный с высокими уровнями ЛП(а), не зависит ни от возраста, ни от пола, ни от диеты, ни от условий жизни

Ренальные патологии повышают ЛП(а)
из-за сниженного катаболизм его частиц
У лиц, страдающих:
хронической почечной недостаточностью,
нефротическим синдромом
и диабетической нефропатией и у пациентов,
находящихся на гемодиализе,
уровни ЛП(а) значительно повышены
При нефротическом синдроме
ЛП(а) - 70 мг/дл, против - 18,2 мг/дл,
при ремиссии нефротического синдрома
Kronenberg F, et al. Kidney Int. 2004; 65(2):606-612.

ЛП(а) и СД 2
При СД 2 повышенные уровни ЛП(а) - предиктор ССЗ
ЛП(а) – фактор риска ретинопатии при СД 2
Чем выше тяжесть ретинопатии (простая, пре-пролиферативная, пролиферативная),
тем выше уровень ЛП(а) и тем меньше размер его частиц
Suzuki T et al. Nippon Med Sch. 2002; 69(1):31-38.

Проатерогенная активность ЛП(а)
Проатерогенная активность ЛП(а)

ЛП(а) и прогрессирование
атеросклеротических бляшек
Повышенный ЛП(а) - 30 +/- 26 мг/дл против 14 +/- 9 мг/дл,
связан с прогрессированием бляшек в коронарных артериях,
ранее не имевших стенозов
Tsimikas S et al 2007

Когда следует измерять Lp(a)?
У пациентов с ранними ССЗ,
- При частых случаях ССЗ в семейной истории
- При диагностированных ССЗ при отсутствии
традиционных факторов риска
- Если липидоснижающая терапия (статинами)
не снижает гиперхолестеринемию,
- При назначении ангиопластики,
- При назначении аортокоронарного шунтирования
- При ренальных заболеваниях,
- При СД 1
- При СД 2.

Что мы определяем,
когда измеряем Х-ЛПНП и Apo B?
При прямом определении Х-ЛПНП
и иммунотурбидиметрическом
измерении Apo B в результаты входят
и концентрации Lp(a)
При высоких уровнях Х-ЛПНП и Apo B
целесообразно определять,
какой вклад в них вносит
генетически опосредованное
повышение концентрации
высокоатерогенного
и протромботического
Lp(a)
Это приницпиально для правильной терапии.
Tsimikas S, Willerson JT, Ridker PM.
Journal of the American College of Cardiology, 2006,

Референсные значения уровней Lp(a)
Целевой уровень < 14 мг/дл
Пограничный риск: 14 - 30 мг/дл
Высокий риск: 31 - 50 мг/дл
Очень высокий риск: 50 мг/дл

Активация врожденного
неспецифического иммунитета…
The historical German chlorine gas cloud attack
at Ypres, Belgium, on 22 April 1915
…индуцирует атерогенез

Врожденный
неспецифический иммунитет
Осуществляется НАДФ оксидазой
и миелопероксидазой,
которые катализируют образование
Н2О2,
супероксидного аниона;
активного кислорода,
ОН групп
и атомарного хлора
Супероксидный анион
чрезвычайно токсичен
для бактерий и тканей
Гипохлорит –
наиболее сильный
антимикробный агент.

Миелопероксидаза – друг и враг
МПО - важнейший фермент
полиморфно-ядерных лейкоцитов
Ключевая функция - бактерицидная.
Хлорид за счет МПО превращается
в хлорноватистую кислоту HOCl
Соли HOCl (гипохлориты)
сильнейшие окислители.
Способны уничтожать
микробы и модифицировать сложные молекулы
Klebanoff S J Myeloperoxidase: friend and foe
J. Leukoc. Biol. 2005 77: 598–625

Побочный эффект миелопероксидазы
Повреждает стенки сосудов
и химически модифицирует
Х-ЛПНП
и Х-ЛПВП

МПО окисляет Х-ЛПНП
МПО окисляет практически
все компоненты
Х-ЛПНП:
белки,
липиды
холестерин
Именно это приводит
к повышению захвата
Х-ЛПНП
макрофагами
с последующим
образованием
пенистых клеток,
нагруженных липидами.

Гипергликемия делает «плохой» Х- ЛПНП «еще хуже»
При диабете 2 типа, Аполипопротеин В
ключевой компонент
Х-ЛПНП сильно
гликозилирован.
Х-ЛПНП диабетиков более чувствителен к окислению,
что значительно повышает
его атерогенность
Мелкие плотные Х-ЛПНП
содержат
гликозилированный Апо В

Гипергликемия делает
«хороший» Х-ЛПВП «плохим»
При гипергликемии
Апо А гликозилирован,
что снижает обратный транспорт ХС
Nakhjavani M et al.
Diabetes Res Clin Pract. 2008;81(1):38-41,
Апо А-1
ЛХАТ

Свободный холестерин
Новый маркер
нарушения
обратного транспорта
холестерина
при сахарном диабете

Липопротеин-ассоциированная
фосфолипаза А2
Активируется при окислении Х-ЛПНП
Гидролизует окисленные фосфолипиды. Продукты окисления стимулируют проникновение моноцитов в стенки сосудов
Как только концентрация
окисленных фосфолипидов
станет критической
индуцируется воспаление.

Атерогенез – стадия воспаления
В стенках сосудов моноциты
дифференцируются
в активированные макрофаги,
которые начинают поглощать
окисленный Х-ЛПНП
и превращаются в пенистые
клетки.
Пенистые клетки образуют
атеросклеротические бляшки.

СРБ в атерогенезе
СРБ связывается
с окисленным Х-ЛПНП
СРБ обнаруживается в атероме, в бляшках,
в местах повреждений при ОИМ.
Повышение базового уровня СРБ
связано с повышенным риском
коронарных приступов
даже в отсутствие
гиперлипидемии

О чем свидетельствует hsСРБ
Риск сосудистых осложнений
- острый инфаркт миокарда,
- инсульт
Базовые концентрации СРБ (мг/л)
- меньше 1.0 – минимальный,
- при 1,1 – 1.9 – низкий,
- при 2,0 – 2,9 – умеренный
- выше 3 мг/л - высокий.

Повышенный hsСРБ – предиктор прогрессирования атеросклероза
Непрогрессирующий Прогрессирующий
1,8+1,9 мг/л 4,1+3,3 мг/л
Pethig K et al. Systemic inflammatory response in cardiac allograft vasculopathy: high-sensitive C-reactive protein is associated with progressive luminal obstruction.
Circulation. 2000; 102 (19 Suppl 3):III233-236

Гликозилированный гемоглобин HbA1c
и тяжесть повреждений коронарных артерий
Ангиография и определение уровней HbA1c
у больных диабетом 2 типа с сердечной болью
Hb A1c - 6.68 % - стенозов в сосудах нет
Hb A1c - 8.0 % - стеноз одного сосуда
Hb A1c - 8.8 3% - стеноз двух сосудов
Hb A1c - 10.40 % - стеноз в 3-4 сосудах
«Чем выше HbA1c – тем больше
поврежденных коронарных сосудов»

HbA1- двойной биомаркер
Степень дислипидемии усиливается с утяжелением гипергликемии,
особенно в отношении триглицеридов
Для своевременного начала одновременного понижения гипергликемии и гиперлипидемии при СД обоих типов
HbA1c рекомендуется использовать в качестве
двойного биомаркера , отражающего и гликемический контроль и липидный профиль
Khan A. H. 2007 Sep 1

HbA1c – предиктор фатальных
и нефатальных инфарктов миокарда
Повышение уровня HbA1с на 1%
связано повышением риска
фатальных и нефатальных ИМ на 14%.
Связь между уровнями HbA1c
и показателями рисков - линейна.
Кардиориски возрастают уже
при уровнях HbA1c, меньших,
чем 7%, которые считаются
нормальными
Selvin E, et al
Diabetes Care. 2005, 28(8):1965-1973.

Атерогенное действие избыточного гомоцистеина
- ГЦ повреждает стенку артерии,
что ведет к накоплению в месте повреждения
жировых субстанций
- Циркулирующие моноциты связываются
с местами повреждений и вызывают воспалительный процесс
- Эндотелиальные клетки пролиферируют,
«пытаясь» залечить повреждение,
что ведет к образованию бляшек
на стенках артерий.

Высокий гомоцистеин
способствует:
- Окислению
Х-ЛПНП,
- Нарушению
функции
эндотелия,
- Пролиферации
гладкомышечных
клеток сосудов,
- Активации
тромбоцитов
и коагуляционного
каскада.

Гомоцистеин и риск ССЗ
Verhoef, MJ. Et al. Homocysteine metabolism and riskof myocardial infarction: relation with vitamins B6, B12, and folate. Am. J. Epidemiol. 1996 143: 845-859.
Увеличение ГЦ
на 5 мкмоль/л
повышает риск атеросклеротического
поражения
коронарных артерий
у женщин - на 80%,
у мужчин - на 60%

Cytokines
Cytokines
Plaque
formation
Foam cell
Monocytes
LUMEN
MEDIA
INTIMA
Oxidized LDL
Adhesion
molecules
Lp-PLA2 C
CRP
Новые маркеры атерогенеза
Lyso-PC
OxFA
Macrophage
MPO
Новые маркеры Старые маркеры
Lp(a) Homocystein FFA TC TG LDL HDL hsCRP ApoB/ApoA CKMB Myoglobin TnI