Миеломная болезнь

Миеломная болезнь –
Прогрессирующее, неопластическое заболевание с развитием плазмоклеточных опухолей костного мозга и гиперпродукцией моноклонального иммуноглобулина (Ig G, IgA, IgD, IgE) или белка Бенс-Джонса (свободных моноклональных легких цепей); часто сочетающееся с множественными очагами остеолиза, гиперкальциемией, анемией, поражением почек и повышенной восприимчивостью к бактериальным инфекциям.

проявляется обычно у людей пожилого возраста
случаи заболевания в возрасте до 40 лет редки
частота миеломной болезни составляет 3 на 100000 населения в год
мужчины болеют несколько чаще
Продолжительность жизни зависит от злокачественности течения заболевания и в среднем составляет около 8 лет
Эпидемиология миеломы:

Этиология миеломной болезни неизвестна.
Отмечена повышенная частота заболевания среди японцев, переживших ядерную бомбардировку во время второй мировой войны, через 20 лет латентного периода.
Имеются также свидетельства о генетической предрасположенности к этому виду гемобластоза.
Прямые доказательства вовлечения онкогенов при миеломе человека отсутствуют

Основные дефиниции
Парапротеинемия – состояние нарушенного белкового состава сыворотки крови за счет появления белков аномальной структуры (парапротеинов), представляющих собой иммуноглобулины или фрагменты их молекул.
Моноклональный парапротеин – аномальный белок, синтезируемый одним, чаще измененным, клоном иммуноглобулинсинтезирующих клеток, сходный по структуре и биохимических свойствам с нормальными Ig, но отличающийся высокой гомогенностью.

Парапротеинемические гемобластозы:
группа опухолевых заболеваний крови В-лимфоидной природы при которых имеет место повышенная продукция моноклональных парапротеинов и связанный с этим синдром повышенной вязкости крови и нефропатия.
Данную группу заболеваний составляют:
миеломная болезнь
макроглобулинемия Вандельстрема
Болезнь тяжелых цепей
особенностью данных гемобластозов является сохранение способности В-лимфоцитов к дифференцировке до стадии иммуноглобулинсекретирующих клеток.

Миелома характеризуется неопластической пролиферацией плазматических клеток (плазмобластов) с продукцией моноклоновых иммуноглобулинов (парапротеинов) или их фрагментов.
В зависимости от класса и типа синтезируемых и секретируемых парапротеинов выделяют следующие иммунохимические варианты: G-, A-, D-, E-миелому, миелому Бенс-Джонса (болезнь легких цепей) и др.
Клинические и морфологические проявления вариантов сходны.

Классификация миеломы по морфологии ККМ
В зависимости от характера миеломных инфильтратов в красном костном мозге различают следующие формы заболевания:
узловую;
диффузную;
диффузно-узловую.
Классификация миеломы по распространенности
Миелома может протекать в солитарной форме, в виде одиночного узла, но чаще она бывает множественной.

Клиническая картина.
Заболевание может длительно протекать бессимптомно, сопровождаясь лишь увеличением СОЭ.
Выделяют следующие симптомы заболевания:
поражение костей
нарушение иммунитета
изменение в почках
Анемия
повышение вязкости крови

Поражение костей
Разрушение кости при миеломе обусловлено пролиферацией опухолевого клона и активацией остеокластов под влиянием остеокластактивирующего фактора, выделяемого миеломными клетками.
Лизис костей приводит к мобилизации кальция из костей и гиперкальциемии с развитием осложнений (тошнота, рвота, сонливость, сопорозное состояние, кома).
Опухолевые пролифераты могут пальпироваться, особенно в области черепа, ключиц и грудины. Оседание позвонков обусловливает появление признаков компрессии спинного мозга.

Поражение костей
Опухолевые инфильтраты (экстрамедуллярные очаги) чаще всего появляются в - плоских костях (ребра, кости черепа) - позвоночнике, реже – в трубчатых костях (плечевая, бедренная кость).
Разрастающаяся опухолевая ткань ведет к деструкции костной ткани и развитию патологических переломов. При диффузном разрастании опухолевой кроветворной ткани наблюдается остеолизис и остеопороз – образование гладкостенных, как бы штампованных дефектов.

Поражение костей
Клиническая картина.
Боли в костях являются наиболее частым признаком миеломы и отмечаются почти у 70% больных.
Боли чаще всего локализуются в позвоночнике и ребрах
возникают главным образом при движении (в отличие от болей при метастазах опухолей в кости, которые усиливаются по ночам)
Непрекращающиеся локализованные боли обычно указывают на формирование патологических переломов

МРТ позвоночника
Рентгенограмма черепа
Поражение костей

Поражение костей

Поражение почек
При миеломной болезни в связи с секрецией опухолевыми клетками парапротеина часто развивается AL-амилоидоз.
Наибольшее значение среди парапротеинемических изменений имеет парапротеинемический нефроз, или миеломная нефропатия.
В основе парапротеинемического нефроза лежит избыточное накопление в канальцах и в строме мозгового, а затем и коркового вещества парапротеина Бенс-Джонса, ведущее к нефросклерозу. Такие почки получили название “миеломные сморщенные почки”. Развивающаяся уремия является в 30% случаев причиной смерти больных миеломой.

Поражение почек

Нарушение функции канальцев проявляется в виде:
нарушение реабсорбции электролитов, глюкозы, аминокислот и т.д.
диспротеинурия
Поражение почек – поражение канальцев почек

Поражение почек
Cиндром Де Тони – Дебре – Фанкони взрослых – синдром поражения канальцев, появляющийся в виде нарушения реабсорбции глюкозы, аминокислот, электролитов и способности почек к концентрированию мочи.
Изменения в анализах мочи:
Гиперглюкозурия
Гипо- изостенурия
Гиперпротеинурия
Следствием гиперкальциемии может быть появление нефрокальцинатов.

Поражение почек
Нарушение реабсорбции белков в проксимальном отделе канальца.
В данном случае будет развиваться канальцевая протеинурия, характеризующаяся снижением реабсорбции незначительного количества белка, профильтрованного нормальными клубочками и почти весь теряемый через почку белок представлен легкими цепями иммуноглобулинов.
Изменения в анализах мочи:
Гипоальбуминурия
Гиперглобулинурия (преобладание β2-макроглобулина)
Выделение белка в данном случае никогда не превышает 3 г/24 часа.

Поражение почек
При присоединении поражении клубочков возникает неселективная протеинурия, при этом возможно развитие артериальной гипертензии.
Селективной называют протеинурию, представленную белками с низкой молекулярной массой (не более 65000 Д).
Неселективная протеинурия характеризуется повышением клиренса средне- и высокомолекулярных белков (в составе мочи преобладают α2-макроглобулин, β-липопротеиды, γ-глобулины.

Поражение почек
В 15% случае развивается амилоидоз почек.
Кроме того встречающиеся иногда полиневропатия и другие сенсомоторные нарушения могут быть связаны так же с отложением вдоль периферических нервов амилоидных масс

Клиническая картина.
Cиндром повышенной вязкости крови не является частым проявлением миеломной болезни.
При образовании криоглобулинов отмечается синдром Рейно и нарушение микроциркуляции
Гипервязкость крови (чаще при Ig А-парапротеинемии) обусповливает неврологические симптомы: головную боль, усталость, нарушение зрения, ретинопатию.

Клиническая картина.
Миеломноклеточные инфильтраты отмечаются во внутренних органах.
У 5 – 13 % больных выявляют спленомегалию и(или) гепатомегалию вследствие инфильтрации плазматическими клетками, а также нередко и миелоидной метаплазии.

Клиническая картина.
Множественные язвы пищевода

Клиническая картина.
Частым клиническим признаком миеломной болезни является подверженность больных бактериальным инфекциям в связи с гипогаммаглобулинемией, снижением продукции нормальных антител.

Клинико-лабораторные методы диагностики
Клинический анализ периферической крови
резкое и стабильное увеличение СОЭ, порой до 80 – 90 мм/ч
анемия нормохромного типа
возможна лейкопения (нейтропения)
иногда в крови можно выявить миеломные клетки

Миеломные клетки с кристализированным белком Бен-Джонса
Миеломные клетки с тальцами Расселя
“пламенеющие” (фуксильные) миелоидные клетки

Клинико-лабораторные методы диагностики
Цитологическое исследование пунктата костного мозга
характерно наличие более 10% плазматических атипических клеток типа плазмобластов (миеломных) клеток, отличающихся большим многообразием структурных особенностей

Мазок нормального красного костного мозга
Мазок красного костного мозга при миеломной болезни

Мазок костного мозга больного с миеломной болезнью

Клинико-лабораторные методы диагностики
Биохимические тесты
Электрофорез позволяет выявить М-градиент (полосу моноклонового белка в зоне миграции глобулинов и снижение фракции вне этой зоны)
Несмотря на массивное вовлечение костей, уровень щелочной фосфатазы обычно не увеличен из-за отсутствия остеобластической активности

Клинико-лабораторные методы диагностики
На рентгенограммах выявляют:
очаги деструкции костной ткани,
общий остеопороз, в первую очередь в плоских костях затем в проксимального отделах трубчатых костей

Диагностика миеломной болезни
Классической триадой симптомов миеломной болезни является
плазмоцитоз костного мозга (более 10%)
сывороточный или мочевой М-компонент
остеолитические повреждения.
Диагноз можно считать достоверным при выявлении двух первых признаков.

Пример формулировки диагноза.
Миеломная болезнь, миелома G, множественная, диффузно-узловая форма.
Миеломная болезнь, миелома Бенс-Джонса, солитарная, диффузная форма.

Лечение миеломной болезни.
Выбор лечения и его объем зависят от стадии (распространенности) процесса.
У 10 % больных миеломой наблюдается медленное прогрессирование болезни в течение многих лет, редко требующее противоопухолевой терапии.
У больных с солитарной миеломой эффективна лучевая локальная терапия.
У больных с начальными стадиями рекомендуется выжидательная тактика, так как у части из них возможна медленно развивающаяся форма болезни.

Показанием для назначения лечения являются признаки прогрессирования заболевания:
отрицательная динамика показателей при повторных исследованиях с интервалом 2 -4 недели
- нарастает общий белок крови за счет нарастания моноклонального белка,
увеличение количества плазматических клеток в костном мозге,
нарастание остеодеструктивного синдрома.

Перед началом проведения индукционной терапии все больные должны быть обследованы.
Необходимый перечень обследования:
клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов
пункция грудины
гистологическое исследование трепанбиоптата костного мозга
биохимическое исследование крови
коагулограмма
иммунологическое исследование крови (Ig A, G, M, D, E)
ЭКГ
сонография органов брюшной полости, почек, сердца с определением функциональной способности левого и правого желудочков

9. колониеобразующая способность клеток костного мозга
10. общий анализ мочи
11. проба Реберга
12. проба Зимницкого
13. рентгенография органов грудной клетки
14. рентгенография плоских костей при наличии показаний - трубчатый костей
15. биопсия периферических лимфоузлов или опухолевидных образований в мягких тканях, если таковые обнаруживаются
16. определение белка Бенс-Джонса в моче и типа легких цепей
17. определение содержания кальция и фосфора
18. определение массы тела, роста, площади тела больного

Эхограмма селезенки больной с впервые диагностированной множественной миеломой
Результаты инструментального обследования пациентов

Этапы лечения множественной миеломы:
I Индукция ремиссии
II Период консолидации
III Поддерживающее лечение
IV Терапия в периоде рецидива
V Терапия резистентных и быстропрогрессирующих форм множественной миеломы.

лечение множественной миеломы
Для индукции ремиссии используется химотерапия, которая направлена на максимальное снижение массы опухолевых клеток в организме больного вплоть до полной эррадикации патологического клона.
Химиотерапия всегда назначается во 2-3 стадии заболевания.

Эффективность терапии, критерии ответа.
лечение считается эффективным только у тех больных у которых:
достигнута положительная динамика дополнительных опухолевых клеток в пунктате грудины до 5%,
стабильные или нарастающие показатели красной крови,
снижение уровня кальция до 3 ммоль/л
Отсутствие видимого увеличения количества и размеров остеодеструкции.

Принципы лечения миелоидной болезни:
Цитостатики
Глюкокортикоиды
Лучевая терапия
Симптоматическое лечение пораженных органов
нефропатия – аллопуринол, гемодиализ, плазмоферрез
гипокальциемия – препараты кальция, андрогены
Не существует единого мнения относительно сроков проведения лечения, но, как правило, его продолжают в течение не менее 1 – 2 лет при условии эффективности.

Продолжительность жизни больных зависит от стадии, на которой диагностирована опухоль.
Причинами смерти могут быть:
прогрессирование миеломы
почетная недостаточность
Сепсис
часть больных умирает от инфаркта миокарда, инсульта и других причин.

Тактика поведения врача поликлиники.
При подозрении на миелому – срочная госпитализация пациента
Регулярный контроль биохимических тестов, отражающих активность процесса.
При активации заболевания – повторное стационарное лечение.
Профилактика и лечение осложнений химиотерапии.
Оценка степени инвалидизации пациентов.

Экспертиза нетрудоспособности.
Все пациенты парапротеинемическими гемобластозами нуждаются в присвоении 2 группы инвалидности.
В случае выраженного нарушения функций органов движения – устанавливается 1 группа инвалидности.

Случай из практики
Пациент 30 лет, обратился с жалобами на выраженные отеки на лице . При обследовании выявлены повышение цифр АД .Заболевание прогрессирует в течение 6 месяцев , снижается масса тела. При обследовании в клиническом анализе крови : эритроциты 3.4*19\л, гемоглобин 100 г\л, лейкоциты 4,5*10\л, соэ 70 мм\ч.
Общий анализ мочи: цвет темно- желтый, мутн., белок 2,5 мг\л, плотность 1002, глюкоза ++, ураты, гиперкальциурия.
Экскреторная урография :очаги расплавления в проекции подвздошных костей, диаметром до 2,5см, нарушение концентрационно- выделительной функции почек.
Рентгенография легких: дефекты плоских костей .

Интерактивные вопросы
1. Уровень альбуминемии при миеломе:
снижается
повышается
Не меняется

Интерактивные вопросы
2. Парапротеин при миеломе:
поликлональный
моноклональный

Интерактивные вопросы
3. Какой синдромокомплекс НЕ характерен для меломы:
поражение костей
нарушение иммунитета
изменение в почках
лейкоцитоз
повышение вязкости крови

Интерактивные вопросы
4. Какое состояние НЕ соответствует понятию «миеломная почка»:
Амилоидоз почки
Сморщенная почка
Парапротеинемический нефроз
Cиндром Де Тони – Дебре – Фанкони
Селективная протеинурия

Интерактивные вопросы
5. Определение М-градиента это метод для:
Выявление миеломных клеток
Определения уровня парапротеина
Выявления остеолитических дефектов
Определения степени нарушения реологии крови

Литература
Голенков А.К., Шабалин В.Н. Множественная миелома. - Санкт-Петербург, 1995. - 142 с.
Рейд К.Д. Патология плазматических клеток // Болезни крови у пожилых / Под ред. М.Дж. Денхэма и И. Чанарина. - М., 1989. - С. 255 - 283.
Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Ультразвуковая диагностика в гематологической практике. - Санкт-Петербург, 1997. - 178 с.
Abdulkadyrov К., Bessmeltsev S. Renal insufficiency in multiple myeloma: basic mechanisms in its development and methods for treatment // Renal Failure. - 1996. - Vol. 18. - P. 139 - 146.