Минск, 28 ноября 2011

Шесть классов антиретровирусных препаратов
Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs)
Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs)
Protease inhibitors (PIs)
Integrase inhibitors (IIs)- Raltegravir (Isentress)
Fusion inhibitors (FIs)
Chemokine receptor antagonists (CRAs) -Maraviroc (Selzentry)

non Nucleoside
Reverse Transcriptase
Inhibitors (nNRTIs) Intelence (etravirine) Rescriptor (delavirdine) Sustiva (efavirenz)
Viramune (nevirapine)

Fixed-dose Combinations
Atripla (efavirenz + emtricitabine + tenofovir)
Truvada (tenofovir + emtricitabine)
Combivir (zidovudine + lamivudine)
Trizivir (abacavir + zidovudine + lamivudine)

Protease Inhibitors (PIs)
Note: Most PIs are now used
in combination with low-dose
ritonavir (Norvir )
Agenerase (amprenavir)
Aptivus (tipranavir)
Crixivan (indinavir)
Invirase (saquinavir )
Kaletra (lopinavir/ritonavir)
Lexiva (fosamprenavir)
Norvir (ritonavir)
Prezista (darunavir)
Reyataz (atazanavir)
Viracept (nelfinavir)

Integrase Inhibitors
Isentress (raltegravir)
- высокая эффективность
-хорошая переносимость
- ВН быстрее снижается 80%<копий/мл в течение 8 нед против 40% EFV

Зачем знать «продвинутый» уровень АРВ
Более эффективная помощь людям на терапии
Профилактика отказов от терапии
Профессиональные советы при составлении закупок препаратов государством
Отстаивание интересов людей, при назначении терапии (правильные препараты)
Умение объяснить «понятным» языком вопросы резистентности и эффективности лечения

Резистентность

Развитие вирусной резистентности
Drug
“Выживший”
“Приспособившийся”
Препараты действуют на вирус
Препараты действуют, но есть вирусы с первичной мутацией
Препараты вызывают вторичные мутации

Вирус и развитие резистентности
Чувствительный вирус (дикий тип)
Резистентный вирус (мутант)
Начало терапии
Перерыв в лечении
“Bottleneck”

Причины развития резистентности(D.Pilay, Health Protection Agency, UK, 2008)
Мониторинг ВН и определение резистентности вероятнее всего не являются определяющими. Смена терапии чаще идет на основании клиники, чем с учетом ВН и CD4.
Повышение использования MTCT, будет приводить к развитию резистентности до применения ВААРТ
Ограничение препаратов в первой и второй линии ведет к развитию резистентности

Причины развития резистентности (продолжение)
-Быстрый «оборот» вируса (полу-жизнь < 2 часов)
-Высокий уровень «ошибок»обратной транскриптазы
-Недостаточное подавление вируса в условиях терапии

Основные виды резистентности
Генотипическая – означает изменение в генной структуре самого вируса, которая ведет к изменению чувствительности к некоторым препаратам
Фенотипическая – означает способность вируса развиваться при концентрации препарата, при которой «дикий» вирус не размножается.

Преимущества и недостатки каждого метода
Фенотипирование
Преимущества
Прямое определение чувствительности к препаратам
Дает информацию о перекрестной резистентности
Более «удобные»результаты (полная, частичная резистентность)
Недостатки
Нечувствительный к малым изменениям
Требует много времени и средств
Невозможно провести в условиях малых лабораторий
- Должен быть стандартизован

Преимущества и недостатки каждого метода
Генотипирование
Преимущества
- Простота
- Доступность
- Может определить изменения.мутации до того как они станут отражены в фенотипе
Быстрее и дешевле
Недостатки
- Нечувствительный к малым изменениям
- Косвенное определение чувствительносчти к препаратам
Интерпретация требует специальных знаний о генетических детерминантах развития резистентности
- Должен быть клинически стандартизован и утвержден

Когда проводить тестирование
До начала лечения?
Если в стране высокая распространенность резистентных форм (от 4%) и если есть основания предполагать,что трансмиссия произошла от людей, находящихся на лечении
В большинстве европейских стран – до старта терапии!
Во время лечения
Люди, не достигшие уровня 50 (500) копий ВИЧ-РНК, после 5-6 месяцев терапии (особенно если ВН > 1,000 копий/мл).
Беременные на АРВ с ВН > 50 копий/мл.
Пост-контактная профилактика
Повторные неудачи в лечении. Генотипирование и фенотипирование.

Когда начинать АРТ?

Когда начинать?
С чего начинать?
Когда менять ?
На что менять?

С чего начинать?
ABC/3TC EFV*
+ or
TDF/FTC NVP
+
ATV/r, DRV/r, LPV/r
EACS, Guidelines,2011

Альтернативные схемы
SQV/r, FPV/r, MVC
+
ZDV/3TC, ddI/3TC or FTC
EACS, Guidelines,2011

Когда стартовать?

Преимущества раннего начала терапии
Сохранение ↑ CD4
Предотвращение
поражения иммун. системы
↓ риск ВИЧ-ассоц.
неходж. лимфомы
СК
периф. полинейропатии
когнитивных нарушений
↓ риск ВИЧ-ассоц.
ССЗ
заболеваний почек
заболеваний печени
не связ. со СПИДом злокач. процессов и инфекций
↓ риск передачи ВИЧ другим лицам, что имеет положит. воздействие на здоровье общества
Преимущества
раннего начала
терапии

Риски раннего начала терапии
Связанные с лечением побочные эффекты и токсическое воздействие
Лекарственная резистентность, которая ведет к потере вариантов лечения
У пациентов меньше времени узнать о ВИЧ и выработать приверженность
Увеличена общая продолжительность терапии, что связано с большей вероятностью развития «усталости от терапии»
Преждевременное использование терапии до разработки более эффективных, менее токсичных и/или лучше изученных комбинаций АРВ препаратов
Передача резистентного вируса у пациентов с неполной вирусологической супрессией

Протоколы DHHS.Терапия на ранних этапах

Клинические протоколы EACS по ВИЧ в новой редакции
Европейские рекомендации по началу АРВ терапии

Противопоказания к ННИОТ - EFV:
Беременность или планирование беременности у женщин репродуктивного возраста
Суицидальные попытки в анамнезе, депрессивное состояние, психические заболевания
Признаки прогрессирующего заболевания печени (рецидивирующая желтуха, асцит, печеночная энцефалопатия, повышение уровня АЛТ в 3 раза)
Осторожно назначать в случае острых аллергических реакций на NVP

Противопоказания к ННИОТ - NVP:
Предыдущие тяжелые реакции на невирапин
Признаки прогрессирующего заболевания печени (рецидивирующая желтуха, асцит, печеночная энцефалопатия, повышение уровня АЛТ в 3 раза)
Фиброз печени III или IVст. по результатам биопсии
Количество СD4>250 кл для женщин и >400 кл для мужчин
Наличие опухолевых заболеваний

Туберкулез

Когда начинать ART: Немедленно?
TB, HIV+
CD4<350
Or ?<200
TB лечение
ART - когда?
месяцы
1
2
6

TB и HIV:
Лечение TB должно быть начато немедленно
HAART зависит от скорости падения CD4 cell count.
<100 cells/mm3 - HAART
100-350 cells/mm3 - HAART через 2 мес
>350 cells/mm3 - HAART после окончания лечения TB

a)
Смертность среди рациентов с TB (n=73) начавших АРТ
No difference in CD4 count or Stage 4 disease between those starting and not starting

Исходы при HIV-TB
Schiffer et.al., JAIDS 2007

Резистентность
Резистентность возможна или вероятна

MDR-TB = Rifampicin and Isoniazid
XDR-TB = MDR-TB плюс резистентность:
a fluoroquinolone and
>1 of 3 injectable second-line drugs capreomycin, kanamycin, amikacin
(Новое определение October 2006)
MDR/XDR-TB

Основания для пересмотра
используемой схемы АРТ
Побочное действие препаратов
Непереносимость лечения из-за побочных эффектов
Выраженная дисфункция органа или системы органов
Неудача лечения
Вирусологическая (вирусная нагрузка)
Иммунологическая (число лимфоцитов CD4)
Клиническая

Основания для пересмотра
используемой схемы АРТ
Другие
Несоблюдение схемы лечения
Заболевание активным туберкулезом
Беременность

Когда менять?
токсичность – 50%
замена
EFV → NVP or PI
Устойчивость вируса – 50%
Причина: приобретенная или переданная резистентность
Смена: эмпирически или по резистентности

Следует помнить
Всегда использовать более 2 препаратов из разных групп
● Высокая вирусная нагрузка при лечении – высокая резистентность
● Начатое лечение – не прерывать (за исключением токсичности)
● Неэффективность - вследствие резистентности (из-за свойств вируса) или нет приверженности
● Резистентность увеличивается при низкой приверженности
● VL <50 ― нет резистентности
● эфавиренц - тератогенен