Молекулярная динамика(MD)лекция 2

Молекулярная механика
Основы:
Симуляции подчиняются законам классической физики. Движущая сила : Функции потенциальной энергии, минимизация энергии, молекулярная динамика.
Использование:
Поиск конформаций биомолекул.
Исследование флуктуации и динамики биополимеров.
Расчет, как самой свободной энергии систем, так и её изменение.

Уравнение Ньютона
Fi
Ковалентные взаимодействия
Не ковалентные взаимодействия

Силовое поле, константы
Константы из уравнения :
1) связи , Кb, b0 ИР-спектроскопия, QM
2) углы Kθ,θ0 ИР-спектроскопия, QM
3) торсионные углы Kφ, δ ИР-спектроскопия, ЯМР, QM
4) Частичные заряды qi угадывание, термодинамика,QM
5) Параметры WdV Aij, Cij угадывание,термодинамика, QM
Большинство значений можно получить из
высокоточных расчётов QM ab initio (DFT B3LYP 6-31+G*). Полученные значения "подгоняют" под уравнения силового поля.

Молекулярная динамика
Сумма сил действующих
на атом
Расчет новых координат
Δt
интегрирование

Методология подготовки системы для МД
Построение топологии молекулы на основе координат
т.е. перечисление связей углов и тд.
Выбор формы и размера ячейки
Минимизация энергии структуры в вакууме
методы: steep, CG, l-bfgs
Добавление растворителя и ионов в ячейку
"Утряска" воды и ионов вокруг не подвижной
молекулы

Периодичные граничные условия
МД поли-аланина показала искусственную стабилизацию альфа спирали, при использовании маленькой ячейки. Рекомендуется делать отступ между молекулой и гранью ячейки более 10А.

Что можно узнать из МД?
равновесные свойства:
Константа связывания лиганда с белком
Средняя потенциальная энергия системы
Распределение жидкости вокруг различных элементов
динамические и неравновесные свойства:
Вязкость жидкости
Процесс диффузии в мембраны
Динамика фазовых изменений
Кинетику реакции

Ограничения МД
Симуляции основаны на законе Ньютона
Электроны не учитываются
Силовые поля это приближение
Удалённые взаимодействия обрезаются
Граничные условия между ячейками не натуралистичны

Длинна траектории МД
Длинна траектории должна быть в 10 раз больше чем время необходимое для преодоления энергетического барьера.

Удаленные электростатические взаимодействия

Удаленные электростатические взаимодействия
N2
Приемлемый выход это PME, particle mesh Ewald алгоритм. Использует FFT, быстрые преобразования Фурье

Самосборка бислоя
Self-assembly with PME
Self-assembly with Cut-off

Алгоритмы минимизации энергии системы
hn максимальное смещение
Steepest descent (крутой спуск)
Если то новые координаты принимаются и
Если то новые координаты не принимаются и

Алгоритмы минимизации энергии системы
Conjugate Gradient (сопряженный градиент)
Окончание минимизации определяется значением
максимальной силы в системе, указанным в mdp
файле.
Рекомендуется для подготовки системы к анализу
нормальных мод. Не может использоваться при
использовании ограничений (dummies).

Алгоритмы минимизации энергии системы
Очень эффективный алгоритм. Рекомендуется
использовать вместе с PME.
L-bfgs
Строит обратный Гессиан системы и находит градиент уменьшения энергии.

Увеличение шага интегратора
МД
Можно присвоить атому водорода массу 2 а.е. При
этом отняв 1 от тяжелого атома-соседа.
2. Использовать специальные конструкции. Dummies.

Конструкции атомов-пустышек в
GROMACS
Атомы входящие в конструкцию
Атомы - пустышки
Время расчёта
Используя атомы пустышки можно увеличить шаг до 5-7 фс.

МД с поляризацией
(Shell MD)
Используется поляризационная модель Дика и Оверхаузера. В этой модели
частица представляющая степени свободы электронного облака прикреплена к
ядру «пружинкой».
const

Стохастическая динамика
Константа фрикции
«Процесс шума»
Используется при симуляции кристаллов

Броуновская динамика
Коофицент фрикции
«Процесс шума»
Используется для изучения диффузии молекул.
Можно использовать большой шаг.
Алгоритм контроля длинны связей: только LINCS

Анализ нормальных мод
Выявление гармонических колебаний молекулы.
Последовательность использования программ пакета GROMACS:
Mdrun –минимизация энергии.
g_nmeig - диагонализация Гессиан матрицы
g_anaeig - анализ

Расчёт свободной энергии
Используются методы медленного роста
Используется для сравнения комплексов мутантных белков с лигандом или наоборот различных лигандов с белком.

Существенная динамика
(principal component analysis,essential dynamics)

Управляемая динамика
(steer MD)

Анализ траекторий
Gromacs предоставляет более 50 программ для анализа траекторий.
Можно выделить ряд групп:
Общие свойства: g_energy, g_com
Функция кругового распеределения: g_rdf
Связи, углы, торсионые углы : g_bond, g_angle, g_sgangle
Растояния: g_gyrate, g_sgangle, g_mindist, g_mdmat
Белки : g_hbond, do_dssp, g_rama, xrama, wheel
Граница фаз: g_order, g_density, g_potential, g_coord

RDF

do_dssp