Нейромедиаторы и нейромодуляторы центральной нервной системы. Биогенные амины и нейропептиды ЦНС

Наши физиологические и психические состояния имеют определённую нейрохимическую окраску
Дневное отделение фармацевтического факультета
Разнообразие состояний обусловлено разнообразием нейромедиаторов и нейромодуляторов

Дневное отделение фармацевтического факультета
Передача возбуждения в синаптическом контакте – управляемый процесс!
Возможности модуляции синаптической передачи:
Пресинаптические эффекты: изменение синтеза, накопления, высвобождения, обратного захвата медиатора.
Постсинаптические эффекты: изменение чувствительности рецепторов, изменение ферментативного расщепления медиаторов, изменение активности систем вторичных мессенджеров

Дневное отделение фармацевтического факультета
Модифицируют эффект нейромедиаторов
Действие нейромодуляторов – медленное развитие и большая продолжительность эффекта – секунды, минуты
Нейромодуляторы не обязательно имеют синаптическое или даже нейронное происхождение
Действие нейромодулятора не обязательно инициируется нервными импульсами
Нейромодулятор может действовать на разные участки нейрона, причём действие может быть и внутриклеточным
Нейромодуляторы:

Дневное отделение фармацевтического факультета
Нейромодуляторы ЦНС
Биогенные амины: катехоламины и серотонин (5-гидрокситриптамин 5-ГТ)
Нейропептиды: 18 семейств, НО!
термин «нейропептид» в значительной мере является условным, поскольку одни и те же группы пептидных соединений образуются и работают как в периферических тканях и органах, так и в структурах мозга.
Следовательно, некоторые пептиды, которые обнаруживаются в мозге, являются фрагментами крупных белковых гормонов, которые действовали на периферии и подверглись расщеплению в крови.
Очень небольшое количество пептидов выполняют роль нейромедиаторов ЦНС

Дневное отделение фармацевтического факультета
Метаболический путь:
Катехоламины
Аминокислота тирозин
Расщепление катехоламинов: ферменты МАО (моноаминооксидаза) и КОМТ (катехол-О-метилтрансфераза)

Дневное отделение фармацевтического факультета
Норадреналин
Локализация в мозге:

Дневное отделение фармацевтического факультета
Рецепторы: α- и β-адренорецепторы.
Метаботропные α-адренорецепторы - вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат (ИФ3) и диацилглицерол (ДАГ), следовательно, эффекты реализуются через выход из депо ионов кальция.
β-адренорецепторы – активируют аденилатциклазу, вторичный мессенджер цАМФ.

Дневное отделение фармацевтического факультета
Норадреналин в ЦНС:
Нейроны Locus coeruleus принимают участие в создании определенного уровня активации бодрствующей ЦНС, оказывают регулирующее влияние на уровень внимания, цикла сон-бодрствование, обучения и памяти, тревожности и боли, настроения и метаболизма мозга.
При избыточной активности норадренергической системы могут наблюдаться гиперактивность и психотические проявления, при недостаточной активности норадренергической системы – апатия, депрессия и ухудшение памяти.
Фармпрепараты психостимуляторы: кокаин, амфетамины.
Кокаин – усиление выброса норадреналина.
Амфетамины – уменьшение обратного захвата.

Дневное отделение фармацевтического факультета
Ядра гипоталамуса
Дофамин
Локализация в мозге:
Дофаминергические нейроны гипоталамуса: имеют
короткие аксоны, которые идут к:
нейроэндокринным зонам
потребностно-мотивационным центрам гипоталамуса
Тормозное влияние дофамина на секрецию гормона пролактина – статин гонадотропных гормонов и пролактина.
Дофамин в мотивационных центрах гипоталамуса оказывает угнетающее действие на биологические мотивации: пищевую, половую, оборонительную. Параллельно могут возникать положительные эмоциональные переживания.

Дневное отделение фармацевтического факультета
Чёрное вещество (Substantia nigra) среднего мозга
Дофамин
Локализация в мозге:
При дегенерации чёрной субстанции с возрастом, её генетических аномалиях, нарушениях функции нейроглии и т.д. запуск движений затрудняется, усиливается мышечный тонус, возникает дрожание пальцев и головы – развивается заболевание паркинсонизм.

Дневное отделение фармацевтического факультета
Ядра покрышки среднего мозга
Дофамин
Локализация в мозге:
Аксоны нейронов ядер покрышки направляются к корковым областям: обонятельной коре, гиппокампу, ассоциативной лобной, двигательной (моторной), зрительной коре; часть аксонов контактирует с ядрами миндалины.
Дофамин участвует в поддержании общего уровня бодрствования и активности высших центров, связанных с сенсорным восприятием, управлением движениями, памятью, эмоциями.

Дневное отделение фармацевтического факультета
Рецепторы: 5 типов рецепторов.
D1 – 3/4 всех рецепторов, метаботропные, активируют аденилатциклазу, увеличивается цАМФ. Базальные ядра: бледный шар, миндалина; гиппокамп, новая кора. В 10 раз более чувствительны к дофамину, чем D2
D2 – 1/5 всех рецепторов, метаботропные, ингибируют аденилатциклазу, снижается цАМФ. Полосатое тело, миндалина, гиппокамп и новая кора.
D1 и D5 - увеличивают активность аденилатциклазы; D2, D3 и D4 – снижают активность аденилатциклазы

Дневное отделение фармацевтического факультета
Серотонин (5-ГТ)
Локализация в мозге:
Ядра шва (Nuclei raphae) вдоль средней линии продолговатого мозга, моста и среднего мозга.
Большая часть аксонов идёт до промежуточного и конечного мозга : к полосатому телу, лобной, теменной и затылочной коре, поясной извилине; к миндалине, древней коре и гиппокампу; к медиальной зоне таламуса и ядрам гипоталамуса; к черной субстанции, четверохолмию и центральному серому веществу среднего мозга.
Часть 5-ГТ проекций заканчивается в спинном мозге.

Дневное отделение фармацевтического факультета
Рецепторы к 5-ГТ: ионотропные и
метаботропные
5-HT3 - рецепторы ионотропные
5-HT1– несколько подтипов, пре- и постсинаптические, ингибирует аденилатциклазу
5-HT4 и 5-HT7 – несколько подтипов, активирует аденилатциклазу
5-HT2 – с фосфолипазой С (вторичные мессенджеры ИФ3 и ДАГ), чаще постсинаптические
Есть сходство метаботропных 5-HT рецепторов с рецепторами норадреналина.
Норадреналин ингибирует выброс серотонина.
5-ГТ инактивируется МАО (моноаминооксидазой)

Дневное отделение фармацевтического факультета
Серотонин (5-ГТ) в ЦНС:
Серотонин оказывает влияние практически на все существенно важные стороны деятельности мозга:
участвует в управлении уровнем бодрствования
участвует в работе сенсорных систем,
связан с обучением
влияет на формирование мотиваций, следовательно, и на эмоциональную сферу
Происходит взаимодействие с эффектами катехоламинов.
В рамках системы сон – бодрствование серотонин конкурирует с дофамином и норадреналином, вызывая снижение уровня возбуждения ЦНС.
Ядра шва и связанное с ними центральное серое вещество рассматриваются как важнейшие центры сна, включение которых ведет к общему торможению ЦНС

Дневное отделение фармацевтического факультета
Серотонин (5-ГТ) в ЦНС:
В сенсорных зонах коры серотонин влияет на нейроны обрабатывающие сенсорную информацию: зрительную, тактильную, слуховую.
Предотвращается избыточное распространение сенсорного возбуждения по нейронным сетям, происходит «фокусировка» сигналов. Блокада этого механизма может сильно исказить процессы восприятия, вызвать сенсорные иллюзии и галлюцинации.
Сходное действие серотонин оказывает и на ассоциативные зоны коры, делая процессы мышления более «организованными».

Дневное отделение фармацевтического факультета
Серотонин (5-ГТ) в ЦНС:
В обучении серотонин участвует в большей степени в выработке навыков, позволяющих получить положительное подкрепление,
НА – выработка навыков избегания отрицательного подкрепления

Дневное отделение фармацевтического факультета
Блокада постсинаптических серотониновых рецепторов LSD – диэтиламидом лизергиновой кислоты – галлюциногеном.
Спорынья
Пищевые продукты с повышенным содержанием триптофана: финики, бананы, сливы, инжир, помидоры, молоко, соя, чёрный шоколад, способствуют биосинтезу серотонина и часто улучшают настроение.

Дневное отделение фармацевтического факультета
В категорию нейропептидов обычно включают малые и средние по размеру пептиды от 2 до 50-60 аминокислот. Более крупные пептиды свыше 100 аминокислот относятся к категории регуляторных белков: некоторые гормоны, факторы роста клеток и др.
Нейропептиды. Рецепторы к пептидам ЦНС.

Дневное отделение фармацевтического факультета
Нейропептиды (НП) среди веществ, участвующих в межклеточной передаче сигналов - «сигнальных молекул»

Дневное отделение фармацевтического факультета
Особенности синтеза и выделения нейропептидов
Разделениие областей синтеза и высвобождения пептидов: синтезируются на рибосомах, выделяются в нервных терминалях. Скорость синтеза пептидов регулируется в телах клеток, после чего пептиды должны быть перенесены аксонным транспортом в терминаль. Процессы идут медленнее синтеза и хранения непептидного медиатора в окончании аксона.
Количество высвобождаемого пептида, ограничено его количеством, находящимся в терминали.
Эффективное взаимодействие пептидов с рецепторами происходит при более низких концентрациях (10-10 – 10-8 М) , чем связывание низкомолекулярных классических медиаторов, например, АцХ (10-7 – 10-4 М).
Механизмы удаления медиаторов из синаптической щели действуют медленнее, чем для классических медиаторов.
Рецепторы к пептидам метаботропные, вследствие этого, действие пептида на клетку реализуется при небольшом количестве выделившихся молекул.

Дневное отделение фармацевтического факультета
Некоторые семейства нейропептидов

Дневное отделение фармацевтического факультета
Гипоталамические либерины и статины: традиционно ассоциируются с гипоталамической регуляцией выделения гормонов гипофиза, однако каждый из них имеет эффекты, осуществляемые благодаря действию на нейроны и другие клетки мозга и организма в целом.
Тиролиберин –стимулятор эмоционального поведения, двигательной активности и дыхательного центра
Кортиколиберин – подавляет потребление пищи и половое поведение, стимулятор эмоционального поведения
Гонадолиберин – не только усиливает выход гонадотропинов, но и непосредственно активирует половое поведение
Соматостатин – умеренный ингибитор большого числа функций
Семейства нейропептидов

Дневное отделение фармацевтического факультета
Семейства нейропептидов
Опиоидные пептиды: большинство имеет обезболивающее действие. Тормозят дыхательный центр. Участвуют в формировании агрессивного поведения, состояний, связанных с удовлетворением мотивации, в частности, пищевой, формировании чувства «вознаграждения», стрессорных и адаптивных процессов, алкогольной и наркотической зависимости. Участвуют в нейро-иммунных модуляторных процессах.
Механизм модуляторного обезболивающего действия эндогенного опиата

Дневное отделение фармацевтического факультета
Семейства нейропептидов
Адренокортикотропин: известен как гипофизарный гормон, однако принимает участие в контроле уровня внимания к внешним сигналам, запоминания.
Вазопрессин и окситоцин: формирование долговременной памяти. Вазопрессин – стимулятор, окситоцин – частичный ингибитор. Прямое или опосредованное действие – дискутируется.
Холецистокинины-33, -8 и –4: ХЦК-8 очень мощный ингибитор пищедобывательного поведения. ХЦК-4 вызывает состояние тревожности и страха.
Вещество Р: первый из нейропептидов, идентифицированный как нейромедиатор в путях проведения сенсорных импульсов. Обладает очень сложным спектром центральных и периферических эффектов.