гÑ–погÐÑ–кемічні_ЦД2

ПИТАННЯ ДЛЯ ОБГОВОРЕННЯ
Цукровий діабет 2: основні прояви
Механізм дії препаратів різних груп
Менеджмент ризиків гіпоглікемічної терапії

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 1
62-річна жінка хвора на цукровий діабет 2 типу приймає піоглітазон щодня, рівень глюкози крові від 5,6 до 11 ммоль/л. Який із наведених параметрів не покращиться при лікуванні
Глюкоза
Глікований гемоглобін A1c (C)
Інсулін
Ліпопротеїни низької щільності
Тригліцериди

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 2
56-річний чоловік із цукровим діабетом типу 2 приймає акарбозу. В аналізі крові: нормальний рівень глюкози та знижений - амілази. Яке найбільш вірогідне пояснення для цього?
Токсичність препарата
Інгібування амілази підшлункової залози
Панкреатит
Рак підшлункової залози

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 3
58-річна жінка з цукровим діабетом приймає ситагліптин, рівень глюкози крові – 9 ммоль/л. Скаржиться на закладеність носу та біль в горлі.
Оглянутий отоларингологом – діагноз: рецидивуючий синусит, фарингіт.
Лікар вважає що причиною є :
(А) Алергічна реакція
(B) Гастроезофагальний рефлюкс
(C) Побічний ефект ситагліптину
(D) Інфекційна обструкція носоглотки
(E) Вірусна інфекція

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 4
43-річна жінка з діабетом типу 2 вживає метформін, глюкоза крові 9- 11 ммоль/л. Лікар призначає додатково препарат, який є аналогом ендогенного пептиду, який посилює секрецію інсуліну:
(A) екзенатид
(B) гліпізид
(C) міглітол
(D) прамлінтид
(E) росиглітазон

КЕЙС 5
66-річний чоловік кавказської національності із ожирінням хворіє 10 років на діабет 2 типу.
Спочатку отримував метформін, але, оскільки контроль не досягався – призначено інсулін: 50 од інсулін-гларгін та в середньому 25 од інсуліну аспарту перед їжею.
Перевіряє рівень глюкози 4 р/день.
Викурює половину пачки сигарет на добу.
Маса тіла 132 кг (ІМТ 39,5); АТ 145/71; легка периферична нейропатія
HbA1c 8,1%,
Альбумін сечі 3007 мг / г креатиніну (нормальний <30),
Креатинін сироватки крові 0,86 мг / дл (0,61 - 1,24)
Загальний холестерин 128 мг / дл,
Тригліцериди 86 мг / дл,
Холестерин ЛПВП 38 мг / дл,
Холестерин ЛПНП 73 мг / дл (на аторвастатині 40 мг на добу).
Які пропозиції із лікування?

ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ2
ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ: ДІАГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇ, ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗ. 2018

КРИТЕРІЇ КОМПЕНСАЦІЇ ЦД2-ГО ТИПУ
1. Відсутність глюкозурії, кетозу, гіпоглікемічних станів
2. Глікемія натще
(адекватний рівень) < 6,1 ммоль/л
(задовільний рівень) < 7,8 ммоль/л
3. Постпрандіальна глікемія
(адекватний рівень) < 7,5 ммоль/л
(задовільний рівень) < 9,0 ммоль/л
4. Глікозильований гемоглобін < 6,5 %

ЧИ ПОТРІБНО ВВОДИТИ ІНСУЛІН ПРИ ЦД2?
Pharmacology / [edited by] Karen Whalen ; collaborating editors, Richard Finkel, Thomas A. Panavelil. – Sixth edition. – 2015. (Lippincott illustrated reviews)

ЦУКРОЗНИЖУЮЧІ ПРЕПАРАТИ
1. Бігуаніди (метформін);
2. Тіазолідиндіони (піоглітазон);
3. Селективний інгібітор натрій-глюкозного
котранспортера 2-го типу (канагліфозин) ;
4. Препарати, що сповільнюють всмоктування
вуглеводів (інгібітори α-глюкозидази) (акарбоза, міглітол);
5. Аналоги глюкагоноподібного пептиду-1 (екзенатид тощо);
6. Інгібітори DPP IV (алогліптин тощо);
7. Аналоги аміліну (прамлінтид);
8. Похідні сульфонілсечовини (гліклазид тощо);
9. Постпрандіальні регулятори секреції інсуліну (репаглінід)

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЯКІ ЗНИЖУЮТЬ РІВЕНЬ ГЛЮКОЗИ ЧЕРЕЗ ВПЛИВ НА ПЕЧІНКУ, М’ЯЗИ, ЖИРОВУ ТКАНИНУ
Бігуаніди
Метформін
Тіазолідінедіони
Піоглітазон
Розиглітазон

БІГУАНІДИ (Метформін)
Зменшення печінкового глюконеогенезу
Зменшення всмоктування глюкози в кишечнику
Покращує засвоєння глюкози тканинами
Зменшує апетит
Фармакокінетика
добре абсорбуються
не зв'язуються із білками плазми
не метаболізується
екскреція - нирками
НПР:
ШКТ
Обережно при зниженні ниркових функцій (лактат-ацидоз)
Тривале застосування – порушення абсорбції вітаміна В12

АГОНІСТИ PPARG
Wei J1, Bhattacharyya S, Jain M, Varga J. Regulation of Matrix Remodeling by Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ: A Novel Link Between Metabolism and Fibrogenesis. The Open Rheumatology Journal. 2012. 6(1):103-15

ТІАЗОЛІДІНЕДІОНИ (Піоглітазон та розиглітазон)
Агоністи PPARγ
транскрипція декількох генів, відповідальних за чутливість до інсуліну в печінці, м'язах і жировій тканині
знижують інсулінорезистентність
підвищують рівень ХС ЛПНЩ
Розиглітазон підвищує рівень ТГ
Піоглітазон знижує рівень ТГ

ТІАЗОЛІДІНЕДІОНИ (Піоглітазон та розиглітазон)
Агоністи PPARγ
Фармакокінетика
добре абсорбуються
зв'язуються із білками плазми (>99%)
метаболізуються - CYP2C8, у менше - CYP2C9.
екскреція метаболітів
піоглітазону - жовчю та фекаліями,
розиглітазону - нирками

ТІАЗОЛІДІНЕДІОНИ (Піоглітазон та розиглітазон)
Агоністи PPARγ
НПР:
СН,
гепатотоксичність,
збільшення маси тіла,
остеопенія,
рак сечового міхура (піоглітазон),
гострий коронарний синдром (розиглітазон)

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 1
62-річна жінка хвора на цукровий діабет 2 типу приймає піоглітазон щодня, рівень глюкози крові від 5,6 до 11 ммоль/л. Який із наведених параметрів не покращиться при лікуванні
Глюкоза
Глікований гемоглобін A1c (C)
Інсулін
Ліпопротеїни низької щільності
Тригліцериди

ІНГІБІТОРИ КОТРАНСПОРТЕРА НАТРІЙ-ГЛЮКОЗИ-2
Zaccardi F. Efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus: systematic review and network meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2016;18(8):783-94.

ЦУКРОЗНИЖУЮЧА ТЕРАПІЯ ПРИ ЦД2 ТА ССЗ
(ADA, EASD, 2018)
Перша лінія – метформін + модифікація способу життя
Подвійна терапія:
+ аналог GLP-1 (ліраглутид) або
інгібітор SGLT2 ( емпагліфозин)
зниження ризику серцево-судинної та загальної смертності
Якщо не ефективно – один із варіантів:
Інгібітор DPP-4 (ситагліптин)
Базальний інсулін
Тіазолідиндіони
Похідні сульфонілсечовини

ЦУКРОЗНИЖУЮЧА ТЕРАПІЯ ПРИ ОЖИРІННІ
(ADA, EASD, 2018)
Перша лінія – метформін + модифікація способу життя
Подвійна терапія:
+ аналог GLP-1 (ліраглутид) або
інгібітор SGLT2 (емпагліфозин)
зниження ризику серцево-судинної та загальної смертності
Потрійна терапія + аналог GLP-1 + інгібітор SGLT2
Якщо не ефективно – один із варіантів:
Інгібітор DPP-4 (ситагліптин)
Базальний інсулін
Тіазолідиндіони
Похідні сульфонілсечовини

ЦУКРОЗНИЖУЮЧА ТЕРАПІЯ ЩО ЗНИЖУЄ РИЗИК ГІПОГЛІКЕМІЇ (ADA, EASD, 2018)
Перша лінія – метформін + модифікація способу життя
Подвійна терапія +:
аналог GLP-1 (ліраглутид)
інгібітор SGLT2 ( емпагліфозин)
Тіазолідиндіони (піоглітизон)
Інгібітор DPP-4 (ситагліптин)
Якщо не ефективно – один із варіантів:
Базальний інсулін деглюдек < гларгін 300 < гларгін 100 < детемір < інсулін NPH
Похідні сульфонілсечовини 2 покоління із меншим ризиком гіпоглікемії

ЦУКРОЗНИЖУЮЧА ТЕРАПІЯ НИЗЬКОЇ ВАРТОСТІ (ADA, EASD, 2018)
Перша лінія – метформін + модифікація способу життя
Подвійна терапія +:
похідні сульфонілсечовини або тіазолідиндіони
Потрійна терапія
похідні сульфонілсечовини або тіазолідиндіони
Якщо не ефективно
Інсулінотерапія
Інгібітор DPP-4 (ситагліптин)
інгібітор SGLT2 ( емпагліфозин)

ІНГІБІТОРИ КОТРАНСПОРТЕРА НАТРІЙ-ГЛЮКОЗИ-2
КАНАГЛІФОЗИН, емпагліфозин, дапагліфозин
Фармакодинаміка
sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2) – реабсорбція глюкози та Na+ в тубулярних канальцях нирок
Інгібування SGLT2 - зменшення реабсорбції глюкози та натрію
Фармакокінетика
вранці до сніданку
Метаболізм – глюкуронізація
Екскреція – 2/3 з фекаліями, 1/3 – нирками
НПР
Вульвовагінальний кандидоз
Інфекція сечових шляхів
Гіпотензія

ІНГІБІЦІЯ АЛЬФА-ГЛЮКОЗИДАЗИ
Bedekar A. et al. Advances in Applied Microbiology, 2010

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЯКІ ВПЛИВАЮТЬ НА АБСОРБЦІЮ ГЛЮКОЗИ
Інгібітори альфа-глюкозидази: (акарбоза, міглітол)
Механізм
альфа-глюкозидаза розщеплює вуглеводи їжі до глюкози та ін. моносахарів
пригнічення альфа-глюкозидази - знижується постпрандіальний рівень глюкози
Фармакокінетика:
Акарбоза метаболізується бактеріями кишечника, метаболіти всмоктуються і виводяться нирками.
Міглітол добре всмоктується, не має системної дії, виводиться нирками
НПР: запаморочення та діарея

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 2
56-річний чоловік із цукровим діабетом типу 2 приймає акарбозу. В аналізі крові: нормальний рівень глюкози та знижений - амілази. Яке найбільш вірогідне пояснення для цього?
Токсичність препарата
Інгібування амілази підшлункової залози
Панкреатит
Рак підшлункової залози

Агоністи GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 (GLP-1)
Meier JJ1. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec;8(12):728-42.

Агоністи GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 (GLP-1)
Показані:
низький контроль у пацієнтів, які отримують
метформін
або метформін+похідне сульфонілсечовини
Частота залежно від Т1/2
Екзенатид 2 р/добу
Ліраглутид 1 р/добу
Албіглутид або Дулаглутид 1 раз на 5 діб
П/шк шприц/ручки
НПР:
нудота, блювання
панкреатит
Екзенатид протипоказаний якщо ШКФ менше 30 мл/хв

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 3
43-річна жінка з діабетом типу 2 вживає метформін, глюкоза крові 9- 11 ммоль/л. Лікар призначає додатково препарат, який є аналогом ендогенного пептиду, який посилює секрецію інсуліну:
(A) екзенатид
(B) гліпізид
(C) міглітол
(D) прамлінтид
(E) росиглітазон

ІНГІБІТОРИ ДИПЕПТИДИЛ ПЕПТИДАЗИ-4
Drucker DJ1. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition and the treatment of type 2 diabetes: preclinical biology and mechanisms of action. Diabetes Care. 2007 Jun;30(6):1335-43.

ІНГІБІТОРИ ДИПЕПТИДИЛ ПЕПТИДАЗИ-4
Алогліптин, ситагліптин, саксагліптин, лінагліптин
Механізм дії
дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) – деградація інкретинових гормонів, наприклад GLP-1
Інгібітори – пригнічують DPP-4
пролонгується виділення інсуліну при їжі
зменшується секреція глюкагону
не викликають збільшення маси тіла

ІНГІБІТОРИ ДИПЕПТИДИЛ ПЕПТИДАЗИ-4
Алогліптин, ситагліптин, саксагліптин, лінагліптин
Фармакокінетики
Висока біодоступність
Алогліптин, ситагліптин – незміненими екскретуються із сечею
Саксагліптин метаболізується CYP3A4/5 до активних метаболітів
І виводяться нирками
Лінагліптин – ентерогепатична циркуляція
НПР: головний біль, назофарингіт
Взаємодія – саксагліптин (індуктори та інгібітори CYP450 3A4/5)

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 4
58-річна жінка з цукровим діабетом приймає ситагліптин, рівень глюкози крові – 9 ммоль/л. Скаржиться на закладеність носу та біль в горлі.
Оглянутий отоларингологом – діагноз: рецидивуючий синусит, фарингіт.
Лікар вважає що причиною є :
(А) Алергічна реакція
(B) Гастроезофагальний рефлюкс
(C) Побічний ефект ситагліптину
(D) Інфекційна обструкція носоглотки
(E) Вірусна інфекція

РОЛЬ АМІЛІНУ У ЗНИЖЕННІ ПРОДУКЦІЇ ГЛЮКАГОНУ
Gina Ryan, Tim A Briscoe, and Lynette Jobe. Review of pramlintide as adjunctive therapy in treatment of type 1 and type 2 diabetes. Drug Des Devel Ther. 2008; 2: 203–214.
Прамлінтид

РЕГУЛЯЦІЯ ВИВІЛЬНЕННЯ ІНСУЛІНУ: СТИМУЛЯТОРИ
Гуморальні:
глюкоза, манноза, лейцин, аргінін та ін. амінокислоти, жирні кислоти (високі концентрації)
Гормональні:
глюкагон, глюкагоноподібний пептид 1, глюкозалежний інсулінотропний поліпептид, холецистокінін, гастрин
Нервові:
β-адренергічна стимуляція, вагальна стимуляція
Лікарські засоби:
сульфонілсечовина, меглітинід, натеглінід, ізопротеренол, ацетилхолін

РЕГУЛЯЦІЯ ВИВІЛЬНЕННЯ ІНСУЛІНУ: ІНГІБІТОРИ
Гормональні:
соматостатин, інсулін, лептин
Нервові:
α-симпатоміметичний ефект катехоламінів
Лікарські засоби:
діазоксид, фенітоїн, вінбластин, колхіцин

ПОХІДНІ СУЛЬФОНІЛСЕЧОВИНИ: МЕХАНІЗМ
посилення виділення інсуліну підшлунковою залозою
пригнічує викид калію із клітини
стимуляція кальцієвих каналів
вхід кальцію в клітину
вивільнення інсуліну

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЯКІ СТИМУЛЮЮТЬ ВИВІЛЬНЕННЯ ІНСУЛІНУ КЛІТИНА ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ
Перше покоління сульфонілсечовини
Толбутамід
Хлорпропамід
Толазамід
Ацетогексамід
Друге покоління сульфонілсечовини
Глібурид
Гліпізид
Глімепірид
Гліклазид
Глібенкламід
Аналоги меглітиніду
Репаглінід
Натеглінід
Дисульфірамоподібна дія

ПОХІДНІ СУЛЬФОНІЛСЕЧОВИНИ
Фармакокінетика
до їжі
добре всмоктуються
Тмакс – 1 год
Зв'язок із білками крові – 98%
метаболізм CYP3А4
екскреція жовчю
НПР:
гіпоглікемія
набір маси тіла
Взаємодія із індукторами та інгібіторами CYP3А4 та конкуренція за зв'язок із білками крові

ВЗАЄМОДІЯ ПОХІДНИХ СУЛЬФОНІЛСЕЧОВИНИ
Зменшують ефективність
Фенотіазини
Атипові нейролептики
Кортикостероїди
Діуретики
Симпатоміметики
Ніацин

ВЗАЄМОДІЯ ПОХІДНИХ СУЛЬФОНІЛСЕЧОВИНИ
Збільшують ефективність:
Протигрибкові
Бета-блокатори
Хлорамфенікол
Кларитроміцин
Інгібітори моноамінооксидази
Пробенецид
Саліцилати
Сульфаніламіди

ГЛІНІДИ (РЕПАГЛІНІД, НАТЕГЛІНІД)
пригнічують викид калію із клітини
підвищення секреції інсуліну бета-клітинами
швидкий початок і коротка тривалість дії
постпрандіальні регулятори глюкози
Фармакокінетика
до їжі
добре всмоктуються
Тмакс – 1 год
Зв'язок із білками крові – 98%
метаболізм CYP3А4
екскреція жовчю
Т1/2 – 1 год
НПР: рідше гіпоглікемію та набір маси тіла
Взаємодія із індукторами та інгібіторами CYP3А4 та конкуренція за зв'язок із білками крові

ІНШІ ГІПОГЛІКЕМІЧНІ ЗАСОБИ
Знижують HbA1c.
Бромокриптин
агоніст дофамінових рецепторів
Колесевелам
секвестрант жовчних кислот

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 5
63-річна жінка із цукровим діабетом 2 типу протягом 3 років вживає метформін, але вранішня глюкоза крові становить 9-11 ммоль/л, а у постпрандіальний період - 12-13 ммоль/л. Призначено додатково глімепірид. Його механізм дії:
(A) Зменшення вивільнення глюкагону
(B) Збільшення вивільнення інсуліну
(C) Підвищує чутливість до інсуліну периферичних тканин
(D) Запобігає печінковому глюконеогенезу
(E) Пригнічує ферментне розщеплення вуглеводів у кишечнику

Контроль кожні 3 міс HbA1c

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 6
43-річна жінка з цукровим діабетом типу 2 лікується інсуліном та метформіном, але рівень глюкози в крові залишається слабо контрольованим. Лікар призначив додатково препарат, який є аналогом ендогенного пептиду, який інгібує секрецію глюкагону:
екзенатид
гліпізид
міглітол
прамлінтид
розиглітазон

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 7
До лікаря звернувся 15-ти річний пацієнт із скаргами на постійну спрагу, збільшення апетиту та діурезу, втрату маси тіла, стомлюваність. Після обстеження було діагностовано цукровий діабет 1 типу. Який цукрознижуючий засіб необхідно призначити з метою контролю рівня глікемії?
А. Глібенкламід
B. Глюренорм
C. Інсулін
D. Метформін
E. Гліклазид

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 8
До ендокринолога звернулася вагiтна жiнка, 27-ми рокiв, яка хворiє на ожиріння, артеріальну гіпертензію, цукровий дiабет 2 типу, з проханням призначити препарат для нормалізації рівня глюкози. Який лiкарський засiб є препаратом вибору в даному випадку?
A. Глiбенкламид
B. Iнсулiн
C. Метформiн
D. Лiкування дiабету протипоказане
E. Буформiн

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 9
До лікаря звернулася жінка 45 років, яка хворіє на цукровий діабет 2 типу протягом 3 років. Лікар призначив препарат, гiпоглiкемiчна дiя якого зумовлена стимуляцiєю β-клiтин пiдшлункової залози:
A. Ретаболiл
B. Гепарин
C. Адреналiну гiдрохлорид
D. Глiбенкламiд
E. Преднiзолон

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 10
Пацієнтка, 50 р., хворіє на цукровий діабет 2 типу протягом 5 років. Звернулася до лікаря із скаргами на періодичний стискаючій біль в потиличнiй дiлянцi голови, запаморочення, пiдвищення артерiального тиску. Лікар призначив діуретичний лікарський засіб, що не впливає на рівень глюкози крові, а саме:
A. Iндапамiд
B. Фуросемiд
C. Гiдрохлортiазид
D. Етакринова кислота
E. Сечовина

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 11
До лікаря звернувся 50-річний пацієнт, який протягом 5 років хворіє на цукровий діабет 2 типу, з проханням призначити препарат для нормалізації артеріального тиску. Яка група антигіпертензивних препаратів має найбільший нефропротекторний вплив у хворих на цукровий діабет 2 типу?
А. Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ
В. Антагоністи кальцію
С. Діуретики
D. Стимулятори імідазолінових рецепторів
Е. β-адреноблокатори

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 12
У 27-річного чоловіка був діагностований цукровий діабет 2 типу. Йому призначено ліки. На день народження у товариша він вживав алкоголь після чого його стан суттєво погіршився. Лікар пояснив це дисульфірам-подібною дією:
Акарбози
Глібуриду
Метформіну
Піоглітазону
Толбутаміду

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 13
65-річний чоловік із цукровим діабетом 2 типу приймає глібурид. За останній рік його маса тіла зросла на 12 кг. Він прогулюється приблизно 30 хв щодня і притримується дієти. Збільшення маси тіла є проявом
Недостатності фізичних вправ
Відсутність належної дієти
Побічної дії глібуриду
Розвитку гіпертиреозу
Ризику злоякісності перебігу цукрового діабету

ТЕСТОВЕ ЗАВДАННЯ 14
37-річна жінка страждає на цукровий діабет 2 типу та ожиріння. Останнього часу скаржиться на поліурію та полідипсію. Лікар призначив гліпізид, але через 3 дні у неї виникла алергічна реакція у вигляді висипу на шкірі. Лікар призначив інший препарат
(A) целекоксиб
(B) гідрохлоротіазид
(C) лозартан
(D) сульфаметоксазол
(E) сульфазазазин

КЕЙС- РЕЗУЛЬТАТИ
Інсулінорезистентність 125 од (1 од/кг) інсуліну
Периферична нейропатія, протеїнурія, АГ, дизліпідемія
Дано рекомендації із способу життя
Запропонували кинути курити
Повторно призначили метформін
Знизили дозу інсуліну
Призначено екзенатид – агоніст рецепторів GLP1
Пацієнт схуднув на 8 кг
Через 3 роки вдалось відмінити інсулін
Метформін + екзенатид + глімепирид
HbA1c - 6.5 %
Нормалізовано АТ
Зменшився у 2 рази рівень альбумінурії