ГÑ–поÐÑ–пÑ–демічні

ПИТАННЯ ДЛЯ ОБГОВОРЕННЯ
Класифікація гіполіпідемічних засобів
Дані доказової медицини щодо ефективності та безпечності статинотерапії
Фармакодинаміка статинів
Фармакокінетика статинів
НПР статинів
Коморбідність і статинотерапія
Взаємодія лікарських засобів
Фармакогенетичні аспекти статинотерапії
Особливості клінічної фармакології фібратів
Особливості клінічної фармакології нікотинової кислоти
Особливості клінічної фармакології омега-3 жирних кислот

Пацієнтка П., 72 роки, лікується з приводу гіпертонічної хвороби ІІІ ст (в анамнезі 10 років тому гострий інфаркт міокарда), постійно приймає антигіпертензивну терапію. Протягом останнього місяця посилилась задишка, з’явились набряки гомілок. ЕхоКГ - систолічна дисфункція, гіпокінезія в ділянці верхівці, гіпертрофія стінок лівого шлуночка та лівого передсердя, недостатність мітрального клапану (++), ФВ 45%.
Рівень загального холестерину – 7,0 ммоль/л,
ЛПВЩ 1,1 ммоль/л,
ЛПНЩ 4,8 ммоль/л,
ТГ 2,39 ммоль/л,
Індекс атерогенності 5,4.
Лікар призначає ліпідмодифікуючую терапію. Який препарат в даній ситуації слід використати?
Кейс 1

Пацієнт із ХОЗЛ та гіпертонічною хворобою звернувся до терапевта із скаргами на задишку та кашель із гнійним харкотинням. Відмітив появу жовтих утворень на верхніх повіках. При обстежені виявлено гіперхолестеринемію та дисліпідемію. Який препарат з групи статинів слід рекомендувати?
КЕЙС 2

КЛАСИФІКАЦІЯ ГІПОЛІПІДЕМІЧНИХ ЗАСОБІВ
Інгібітори 3-гідроксиметил-глутарил коензим-А-редуктази (ГМК-КоА-редуктази) або статини;
Похідні фіброєвої кислоти (фібрати);
Нікотинова кислота (тіацин) та її похідні;
Омега-3-гліцериди.

Ефект зниження рівня ХС ЛНЩ внаслідок статинотерапії на смертність (мета-аналіз РКД)
Collins R. et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. www.thelancet.com Vol 388 November 19, 2016

МЕХАНІЗМ ДІЇ СТАТИНІВ
E Hothersall et al. Thorax 2006;61:729-734

Вплив статинотерапії на рівні ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ (STELLAR)
Хіміон Л.В. Переваги та перспективи широкого використання
статинів у загальнолікарській практиці. МЛ №2 (78) 2011 р.

Протизапальні,
Антипроліферативні,
Антитромботичні
Імунодепресивні
Вазодилатуючі
ПЛЕЙОТРОПНІ (НЕХОЛЕСТЕРИНОВІ) ЕФЕКТИ СТАТИНІВ
Marcuzzi A. et al. Innovative Target Therapies Are Able to Block the Inflammation Associated with Dysfunction of the Cholesterol Biosynthesis Pathway. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17(1), 47

РЕКОМЕНДАЦІЇ З ПРОФІЛАКТИЧНОЇ СТАТИНОТЕРАПІЇ
Minneapolis Heart Institute®
Center for Preventive Cardiology
2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline

РЕКОМЕНДАЦІЇ З ПРОФІЛАКТИЧНОЇ СТАТИНОТЕРАПІЇ
Minneapolis Heart Institute®
Center for Preventive Cardiology
2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline

РЕКОМЕНДАЦІЇ З ПРОФІЛАКТИЧНОЇ СТАТИНОТЕРАПІЇ
Minneapolis Heart Institute®
Center for Preventive Cardiology
2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline

ВИСОКО-, ПОМІРНО- ТА НИЗЬКОІНТЕНСИВНА СТАТИНОТЕРАПІЯ
ACC/AHA Release Updated Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce ASCVD Risk. American Family Physician. 2014; 90(4)

Клініка атеросклеротичного серцево-судинного захворювання (АССЗ)
у пацієнтів віком ≤75 років (І, АI)
Первинна профілактика:
ЛНЩ ≥190 мг/дл (4.92 ммоль/л) за виключенням випадків вторинної гіперліпідемії у пацієнтів віком ≥21 років (І,В)
досягти зниження ЛНЩ не менше 50% (IIa; B)
вік 40-75 років із цукровим діабетом і ЛНЩ 70-189 мг/дл (1.81-4.90 ммоль/л) ≥7.5% 10-річний ризик (АССЗ) за Pooled Cohort Equations†(IIa;B)
ПОКАЗАННЯ ДЛЯ ВИСОКОІНТЕНСИВНОЇ СТАТИНОТЕРАПІЇ
ACC/AHA Release Updated Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce ASCVD Risk. American Family Physician. 2014; 90(4)

СТАТИНОТЕРАПІЯ ІЗ УРАХУВАННЯМ КОМОРБІДНОСТІ: Аторвастатин (А) чи Розувастатин (Р)

СТАТИНОТЕРАПІЯ ІЗ УРАХУВАННЯМ КОМОРБІДНОСТІ: Аторвастатин (А) чи Розувастатин (Р)

ОСОБЛИВОСТІ ФАРМАКОКІНЕТИКИ АТОРВАСТАТИНУ ТА РОЗУВАСТАТИНУ

УЧАСТЬ ТРАНСПОРТЕРІВ У ФАРМОКІНЕТИЦІ АТОРВАСТАТИНУ (А)
Семенов А.В. , Сычев Д.А. , Кукес В.Г. Влияние полиморфизма генов SLCO1B1 и MDR1 на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у пациентов с первичной гиперхолестеринемией. результаты пилотного фармакогенетического исследования. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2008;№2: 47-50.

НПР СТАТИНІВ
Нудота, діарея, метеоризс, запаморочення
Міопатії (рабдоміоліз)
Частота у 10 разів більше при прийомі верапамілу (інгібітор P-Gl)
Ще вище при прийомі коназолів
(Neuvonen et al.2006)

ВПЛИВ СТАТИНІВ НА ФАРМАКОКІНЕТИКУ ІНШИХ ЛЗ
Підвищення концентрації:
Дигоксину (P-gp)
Терфенадину (CYP3А4)
Мідазоламу (CYP3А4)
Варфарину
Зниження концентрації клопідогрелю

ГЕНИ МЕТАБОЛІЗМУ ЛЗ, ЩО ВИЗНАЧАЮТЬ ЕФЕКТИВНІСТЬ ТА БЕЗПЕЧНІСТЬ СТАТИНОТЕРАПІЇ
Arrigoni E. et al. Pharmacogenetic Foundations of Therapeutic Efficacy and Adverse Events of Statins. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 104
A: atorvastatin; F: fluvastatin; L: lovastatin; P: pravastatin; R: rosuvastatin;
S: simvastatin

ГЕНИ ТРАНСПОРТЕРІВ ЛЗ, ЩО ВИЗНАЧАЮТЬ ЕФЕКТИВНІСТЬ ТА БЕЗПЕЧНІСТЬ СТАТИНОТЕРАПІЇ
A: atorvastatin;
F: fluvastatin;
L: lovastatin;
P: pravastatin;
R: rosuvastatin;
S: simvastatin
Arrigoni E. et al. Pharmacogenetic Foundations of Therapeutic Efficacy and Adverse Events of Statins. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 104

БІЛОК РЕЗИСТЕНТНОСТІ ДО РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ (BCRP)
ABCG2, 421C>A
10-15% (європейці);
25-35% (азіати);
0-5% (африканці)
421АА – збільшення біодоступності
розувастатину (144%),
аторвастатину (72%)

ТРАНСПОРТЕР ОРГАНІЧНИХ АНІОНІВ OATP1B1
Жовчні кислоти
Гормони щитоподібної залози
Метотрексат
Статини
Аторвастатин
Розувастатин
SNP - 14 поліморфізмів
У європейців (2-5%):
388A/G
521T/С
463C/A
Генотип 521 ТС - менше зниження ЛПНЩ порівняно з ТТ (-16,5% проти -22,3%, р <0,05) - Tachibana-Limori (2004)

РЕКОМЕНДОВАНІ МАКСИМАЛЬНІ ДОЗИ СТАТИНІВ ЗАЛЕЖНО ВІД ГЕНОТИПУ SLCO1B1 (мг/добу)
Niemi M. Transporter Pharmacogenetics and Statin Toxicity. Clinical pharmacology & Therapeutics 2010; 87(1):130-133.

ФЕНОФІБРАТ ВПЛИВАЄ ЧЕРЕЗ PPARα
UKR2136828

ПОХІДНІ ФІБРОЄВОЇ КИСЛОТИ (ФІБРАТИ)
Клофібрат (не застосовується із-за розвитку холелітіазу), гемфіброзил, безафібрат, ципрофібрат і фенофібрат.
Механізми дії.
впливають на нуклеарні PPARα і забезпечують синтез апоА-1 (транспортного протеїну, який бере участь у видаленні холестерину);
за рахунок акти­вації ензиму протеїнліпази підвищують катаболізм ліпідних часток, збагачених ТГ, що каталізує гідроліз хіломікронів і ЛПДНЩ;
збільшують фібринолітичну активність крові, зменшують вміст фібриногену й агрегації тромбоцитів.
Фармакокінетика. Висока біодоступність не залежно від прийому їжі. Виведення переважно через нирки.
Покази. дисліпідемія з підви­щенням рівня ТГ і зниженням ЛПВЩ.
Протипоказання: тяжке захво­рювання нирок та печінки.
Взаємодія. Ризик розвитку міопатій підвищується при комбінації із статинами; потенціюють дію варфарину.

НІКОТИНОВА КИСЛОТА
Є вітаміном групи В, але використовується у вищих дозах
Механізм дії. Пригнічує синтез ЛПДНЩ в печінці (знижує утворення ЛПНЩ), знижує рівень ТГ і загального ХС, підвищує рівень ЛПВЩ, активує систему фібринолізу.
Фармакокінетика. Добре всмоктується в ШКТ, у печінці перетворюється в фармакологічно активний метаболіт нікотинамід, а потім – в неактивний метилнікотинамід. Екскреція переважно нирками.
Протипоказання: виразкова хвороба в стадії загострення, захворювання печінки, цукровий діабет, метаболічний синдром, подагра, вагітність і лактація.
Взаємодія. Комбінація з аспірином, дозволяє усунути або істотно зменшити вираженість побічних реакцій.
У комбінації з статинами і фібратами зростає ризик розвитку міопатії
Може потенціювати дію гіпотензивних препаратів.

С19Н31COOH
С17Н31COOH
С21Н31COOH
С19Н29COOH

РОЛЬ ПНЖК У РОЗВИТКУ ЗАПАЛЕННЯ

Омега-3-гліцериди
ПНЖК класу омега-3 - ейкозапентаєнова і докозагексаєнова - незамінимі (есенціальні) ЖК (їх дефіцит одна із причин розвитку атеросклерозу).
Фармакодинаміка. Знижують рівень загального ХС, ТГ і ЛПДНЩ, дещо підвищують вміст ЛПВП; виявляють протизапальну, антитромботичну, мембраностабілізуючу, гіпотензивну дію
Фармакокінетика. 3 основні шляхи метаболізму:
в печінці включаються до складу різних категорій ліпопротеїдів і направляються до периферичних запасів ліпідів;
фосфоліпіди ліпопротеїдів замінюють фосфоліпіди клітинних мембран, після чого ЖК виступають як попередники різних ейкозаноїдів;
окислюються з метою забезпечення енергетичних потреб.
Показання: профілактика й комплексна терапія дисліпопротеїнемії та ряду станів, в патогенезі яких велику роль відіграє окисний стрес
Побічна дія. При тривалій терапії можлива діарея і шлунково-кишкові кровотечі.

Пацієнтка П., 72 роки, лікується з приводу гіпертонічної хвороби ІІІ ст (в анамнезі 10 років тому гострий інфаркт міокарда), постійно приймає антигіпертензивну терапію. Протягом останнього місяця посилилась задишка, з’явились набряки гомілок. ЕхоКГ - систолічна дисфункція, гіпокінезія в ділянці верхівці, гіпертрофія стінок лівого шлуночка та лівого передсердя, недостатність мітрального клапану (++), ФВ 45%.
Рівень загального холестерину – 7,0 ммоль/л,
ЛПВЩ 1,1 ммоль/л,
ЛПНЩ 4,8 ммоль/л,
ТГ 2,39 ммоль/л,
Індекс атерогенності 5,4.
Лікар призначає ліпідмодифікуючую терапію. Який препарат в даній ситуації слід використати?
Кейс 1

Аторвастатин. Позитивний вплив на клінічні наслідки (зниження загальної смертності, СС смертності) у пацієнтів з хронічною серцевої недостатністю, покращує фракцію викиду, знижує рівні мозкового натрійуретичного пептиду
ВІДПОВІДЬ НА КЕЙС 1
Takagi H., Umemoto T. Atorvastatin, not rosuvastatin, improves cardiac function in heart failure: a meta-analysis of randomized trials. Int J Cardiol. 2012; 155 (2): 296–299

Пацієнт із ХОЗЛ та гіпертонічною хворобою звернувся до терапевта із скаргами на задишку та кашель із гнійним харкотинням. Відмітив появу жовтих утворень на верхніх повіках. При обстежені виявлено гіперхолестеринемію та дисліпідемію. Який препарат з групи статинів слід рекомендувати?
КЕЙС 2

Розувастатин при ХОЗЛ знижує 90 денну смертність при загостренні, знижує рівень системного запалення і покращує ендотеліальну функцію при стабільній ХОЗЛ, навіть при відсутності прямих показань до призначення статинів.
ВІДПОВІДЬ НА КЕЙС 2
Neukamm A. et al. Rosuvastatin treatment in stable chronic obstructive pulmonary disease (RODEO): a randomized controlled trial //Journal of internal medicine. – 2015