Применение даларгина для коррекции эндотелиальной дисфункции

ЭНДОГЕННАЯ ОПИОИДНАЯ СИСТЕМА
1973 г. – открытие опиоидных рецепторов
1975 г. – Дж. Хьюз и Г. Костерлиц. Открытие эндогенных лигандов опиоидных рецепторов – энкефалинов.
На сегодняшний день открыто более 30 эндогенных лигандов опиоидных рецепторов.
Синтезировано более тысячи их аналогов.

ДАЛАРГИН
Даларгин, синтезирован в 1983году в лаборатории синтеза пептидов
ВКНЦ АМН СССР (проф. М.И.Титов)
Даларгин (тирозил-Д-аланил-глицил-фенилаланил-лейциларгинина диацетат) – энзимоустойчивый аналог эндогенного лейэнкефалина, эффекты которого реализуются во взаимодействии с периферическими m- и ð-ОР практически в равной степени
Первое применения в клинической практике даларгина как средства лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Смагин В.Г., Виноградов В.А., Булгаков С.А., 1987, Тер. архив., № 2, С.44-48

Впервые применен в анестезиологии в 1987 г. в Институте хирургии им. А.В. Вишневского
Шлозников Б.М., В.В. Лихванцев, Кузнецов А.Ю. Даларгин – основное средство интраоперационной защиты больного при коррекции дефекта межпредсердной перегородки в условиях искусственного кровообращения: новый метод анестезии // Анест. и реаниматол. – 1989. № 4 С. 21-25)
Даларгин обладает пульмонопротекторными свойствами, позволившие существенно улучшить вентиляционно-перфузионные соотношения в раннем постперфузионном и послеоперационном периодах
Клинико-экспериментальное обоснование применения даларгина для
профилактики нарушений транскапиллярного обмена
жидкости в легких в раннем послеоперационном периоде.
Казеннов В.В., 1992, диссертация канд. мед. наук.
ДАЛАРГИН

Экспериментальные исследования, доказывающие органопротекторные свойства ДАЛАРГИНА
Антиоксидантное действие даларгина на печень в условиях острого холестаза в эксперименте. Короткина Р.Н., Фомченков Е.П., Бабкина Н.В., 1990, Пат. физиол. и экспер. терап. №4, С. 42-44
Противоишемическое действие нового отечественного препарата даларгина. Соколович Г.Е., Слепушкин В.Д., Савицкий Г.Г., 1989, Воен. мед.журнал №6, С. 20-22.
Изучение антиноцицептивных свойств даларгина в качестве средства анестезиологической защиты. Шлозников Б.М., Донич С.Г., Гребенчиков О.А., 1990, Бюлл. экспер. биологии и мед., № 3, С. 272-274

Исследования, доказывающие органопротекторные свойства ДАЛАРГИНА
Изучение активности ксантиноксидазы в ткани головного мозга на фоне миоплегии. Короткина Р.Н., Шлозников Б.М., Донич С.Г., Гребенчиков О.А.,1990, Бюлл. экспер. биологии и мед., № 2, С. 145-146
Профилактика инфекционных осложнений Даларгином у кардиохирургических больных. Журнал Хирургия, 1993 г. Пашутин С.Б. и соавт.
Динамика осложнений в раннем послеоперационном периоде у гастроэнтерологических больных в 1994-1998 г-х. Роль оптимизации анестезиологического обеспечения. Вестник интенсивной терапии,
1999 г. Оноприев В.И., Заболоцких И.Б. и соавт.

Даларгин и инфекционные осложнения в абдоминальной хирургии
5218 пациентов, оперированных в течении 5 лет в Краснодарском центре хирургической гастроэнтерологии. Ретроспективное исследование. Группа – комбинированная общая анестезия (КОА), группа КОА + Даларгин (10-20 мкг/кг/час). Общее количество инфекционных осложений 7,2% в группе КОА и 2,0 % КОА + Даларгин, р=0,001
Динамика осложнений в раннем послеоперационном периоде у гастроэнтерологических больных в 1994-1998 г-х. Роль оптимизации анестезиологического обеспечения. Вестник интенсивной терапии,5-6 1999 Оноприев В.И., Заболотских И.Б. и соавт.

Ишемическое прекондиционирование.
пропофол
18.10.2017

Прекондиционирование –
Это термин, который используется для характеристики толерантности клетки к воздействию повреждающего фактора в результате предварительного влияния стрессорных стимулов.
Murry C. E.
Circulation 1986
Открыт эффект морфина на уменьшение зоны инфаркта при окклюзии левой коронарной артерии, сопоставимый с эффектом ишемического прекондиционирования, и отмена этого эффекта неселективным антагонистом дельта-опиоидных рецепторов налтриндолом , причем эффект ишемического прекондиционирования также отменялся.
[Schultz JJ, Hsu AK, Gross GJ. Ischemic preconditioning and morphine-induced cardioprotection involve the delta (δ)-opioid receptor in the intact rat heart. J Mol Cell Cardiol 1997]

Молекулярные механизмы ишемического прекондиционирования
М. Juhazova, D. B. Zorov, Suhn-Hee Kim.
Glycogen synthase-3β mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochndrial permeability transition pore. J Clin Invest V 113 N 11 June 2004

ROS (redox) signal
ROS
damage
δ
Механизмы фармакологического прекондиционирования
, 1535-1549
Sevoflurane
Isoflurane
3β
К -АТФ зависимые
каналы
Даларгин
Литий

18.10.2017
пропофол

Эффекты LiCl и даларгина на фосфорилирование GSK-3β

Adhesion
Transmigration
GSK-3β
BBB
↓60%
Monocyte
Ser9
Phosphorylation
Inactivation
P
Inflammation
↓85%
Expression
↓40-60%
Rom S, Fan S, Reichenbach N, Dykstra H, Ramirez SH, Persidsky Y. Glycogen synthase kinase 3β inhibition prevents monocyte migration across brain endothelial cells via Rac1-GTPase suppression and down-regulation of active integrin conformation. Am J Pathol. 2012 Oct;181(4):1414-25.

Cardiovasc Res (2003) 60 (1): 49-57.
Механизм адгезии лейкоцитов к эндотелию и ICAM1

прекондиционирование

Даларгин и инфекционные осложнения в абдоминальной хирургии
5218 пациентов, оперированных в течении 5 лет в Краснодарском центре хирургической гастроэнтерологии. Ретроспективное исследование. Группа – комбинированная общая анестезия (КОА), группа КОА + Даларгин (10-20 мкг/кг/час). Общее количество инфекционных осложений 7,2% в группе КОА и 2,0 % КОА + Даларгин, р=0,001
Динамика осложнений в раннем послеоперационном периоде у гастроэнтерологических больных в 1994-1998 г-х. Роль оптимизации анестезиологического обеспечения. Вестник интенсивной терапии,5-6 1999 Оноприев В.И., Заболотских И.Б. и соавт.

ЭНДОТЕЛИЙ И СЫВОРОТКА КРОВИ СЕПТИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ
Эндотелиальные межклеточные контакты выполняют важнейшую роль в поддержании целостности сосудов
Повышение проницаемости эндотелия при действии ФНО обеспечивается за счет реакций фосфорилирования и убиквитинилирования VE-кадгерина (Основного компонента адгезивных межклеточных контактов)

АДГЕЗИОННЫЕ ПРОЧНЫЕ КОНТАКТЫ КЛЕТОК ЭНДОТЕЛИЯ
прекондиционирование

Больной Н., 27 лет, септический шок
Контроль
Септическая сыворотка
Септическая сыворотка +
Даларгин (1 мкг\мл)
Септическая сыворотка +
Даларгин (10 мкг\мл)
Септическая сыворотка +
Даларгин (50 мкг\мл)
Септическая сыворотка +
Даларгин (100 мкг\мл)

А
В
Б
Г
С + Даларгин
С + Даларгин
С + Даларгин
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
К С [1] [10] [50] [100]
VE-кадгерин
ГАФД
С + Даларгин

А
В
Б
Г
ССВО + Даларгин
ССВО + Даларгин
ССВО + Даларгин
ССВО + Даларгин
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*

Ось абсцисс, FITC

pGSK Ось абсцисс, FITC