Профилактика и коррекция нейтропении и анемии, вызванных противоопухолевой терапией

Поддерживающая терапия – новое направление в области онкологии...
Поддерживающая терапия –
мультидисциплинарная область медицины, включающая применение методов диагностики и коррекции осложнений, вызванных наличием опухоли или применением методов ее лечения (хирургического, лучевого, лекарственного).

Зачем нужна поддерживающая терапия?

Психологический дискомфорт
Боль
Анемия
Истощение
Тошнота и рвота
Тромбозы
Кровотечения
Водно-электролитные нарушения
Инфекция
Осложнения, связанные с наличием опухоли

Боль
Тошнота и рвота (постоперационная)
Тромбозы
Кровотечения
Инфекция
Осложнения оперативного лечения

Мукозиты
Лейко/тромбоцитопения, анемия
Тошнота и рвота
Тромбозы
Инфекция
Аллопеция
Кардио/пульмонотоксичность
Осложнения, связанные с лучевым и цитостатическим воздействием

Птушкин В.В. «Сопроводительная терапия в онкологии».
Эмоциональная оценка...

Адаптировано из M.Hassett et al. Frequency and cost of chemotherapy-related serious adverse effects in a population sample of women with breast cancer. J Natl Cancer Inst. 98(16), 2006: 1108-1117
Серьезные осложнения в течение 1 года среди пациенток с РМЖ, получающих ХТ и без нее

Нейтропения и химиотерпия
National Cancer Institute. Cancer therapy evaluation program, common toxicity criteria, version 2.0; 2009. Last accessed 30 November, 2009.
Available from URL: http://ctep.info.nih.gov/protocolDevelopment/ electronic applications/docs/ctcv20 4-30-992.pdf.
Нейтропения – снижение числа нейтрофилов в крови.
У онкологических больных обусловлена характером и режимом ХТ (супрессирующим влиянием на костный мозг)
Классификация нейтропении, Национальный институт рака, США

Фебрильная нейтропения – повышение температуры, измеренной в аксилярной области: >38,0С на протяжении часа и более при абсолютном числе нейтрофилов крови (ANC) < 0,5x109/л (<500 кл/мкл)
Осложнения фебрильной нейтропении
RUSSCO. Практические рекомендации, версия 2016г. Практические рекомендации по назначению колониестимулирующих факторов с целью профилактики развития фебрильной нейтропении у онкологических больных. Снеговой АВ и др.
Фебрильная нейтропения

80-100% - Риск развития тяжелой инфекции при нейтропении 3 или 4 степени и длительностью более 10 дней1
Смертность при ФН составляет 8-10%, а в группе высокого риска достигает 82% 2,3
Нарушение протоколов лечения (снижение доз химиопрепаратов и отсроченные курсы ХТ) приводит к ухудшению результатов терапии 3
Последствия нейтропении и ФН

Риск инфекции в зависимости от
выраженности нейтропении
0
40
30
20
10
50
60
0
0,5
1
1,5 2
нейтрофилы х10^9 л
Bodey G P, et al. Ann. Intern. Med. 64:328-40, 1966
% инфекционных
осложнений

Поддержание запланированной интенсивности химиотерапии увеличивает общую выживаемость при раке молочной железы
Оптимальная доза (%)
0.4
0.2
0
0.6
0.8
1.0
5 10 15 20
Время после мастэктомии (годы)
Bonadonna G, et al. N Engl J Med. 1995;332:901-906 Bonadonna G, et al. BMJ. 2005;330:217-220
Общая выживаемость
0
≥ 85 (n = 42)
65–84 (n = 94)
< 65 (n = 71)
Контроль (n =179)
20%

ФН связана со смертностью
Kuderer NM, et al. Cancer. 2006;106:2258-2266
Всего (n=41179)
Нет значимой сопутств. патологии 1 значим.сопутств. заб-е (n = 21 386) (n = 12 398)
> 1 значим. сопутств. заб-я (n = 7 995)
25
20
15
10
9,5
5
2,6
0
10,3
≥ 21,4
Смертность в стационаре
(% госпитализированных
пациентов с ФН)
Смертность при
госпитализации по поводу
ФН (1995–2000)

Частота снижения интенсивности адъювантной ХТ при РМЖ
- практика онкологов США
Ретроспективный анализ 20.799 больных, получивших адъювантную химиотерапию РМЖ в различных регионах США с 1997 по 2000 год назначенную 1.243 онкологами
Редукция доз более 15% - 36,5%
Отсрочка следующего курса более 7 дней – 24,9%
Общая дозоинтенсивность менее 85% - 55,5%
Причинами снижения интенсивности чаще всего становились: возраст, 3-х компонентная терапия (CAF,CMF) площадь тела более 2 м2 и позднее назначение или не назначение Г-КСФ
Lyman G.et al. J Clin Oncol 2006 21:4524-4531

Режимы химиотерапии с риском развития ФН более 20%
For internal use only
RUSSCO. Практические рекомендации, версия 2016г. Практические рекомендации по назначению колониестимулирующих факторов с целью профилактики развития фебрильной нейтропении у онкологических больных. Снеговой АВ и др.

Согласно рекомендациям по лечению и профилактике фебрильной нейтропении необходимо использовать:
Липэгфилграстим
Эмпэгфилграстим
Пэгфилграстим
Филграстим (негликозилированный Г-КСФ)
Ленограстим (гликозилированный Г-КСФ)
Г-КСФ пролонгированного действия.
Вводится 1 раз на 1 курс ХТ
RUSSCO. Практические рекомендации, версия 2016г. Практические рекомендации по назначению колониестимулирующих факторов с целью профилактики развития фебрильной нейтропении у онкологических больных. Снеговой АВ и др.
Колониестимулирующие факторы роста, рекомендованные для применения в онкологии

Эритроцит
Нейтрофил
Эозинофил
Базофил
Макрофаг
Плюрипотентная стволовая
клетка
ГМ-
КСФ
Г-
КСФ
T клетка
B клетка
Тромбоцит
Гемопоэз
Точка приложения Г-КСФ

Хар-ка препаратов Г-КСФ

Эффективность КСФ в профилактике ФН подтверждена в крупном мета-анализе, включающем в себя обзор исследований, опубликованных до 2009 г. Сравнивались группы пациентов с солидными опухолями и лимфомами, у которых использовали различные режимы ХТ с применением первичной профилактики Г-КСФ и без них.
проанализировано 25 исследований (в 5 применяли пэгфилграстим, в 10 оценивали филграстим, 5 проводились с использованием ленограстима, в 5 сравнивали эффективность пэгфилграстима и филграстима).
Все исследуемые препараты продемонстрировали значимое снижение риска развития ФН.
1. RUSSCO. Практические рекомендации, версия 2016г. Практические рекомендации по назначению колониестимулирующих факторов с целью профилактики развития фебрильной нейтропении у онкологических больных. Снеговой АВ и др.
2. Cooper at al. Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemotherapy: systematic review and meta-analysis. BMC Cancer, 2011. 11:404.
Колониестимулирующие факторы роста в онкологии

Влияние Г-КСФ на длительность нейтропении после химиотерапии
Crawford J et al. N Engl J Med 1991; 325 (17): 164–170
p<0.001
Г-КСФ
Плацебо
10
1000
ANC=500
100
10,000
100,000
3
15
18
0
Медиана ANC
6 9 12
Дни после химиотерапии
ANC=100

Относительное снижение риска ФН и летальности при использовании Г-КСФ в профилактике
Kuderer N.et al.J Clin Oncol. 2007;25:3158-3267.
42%
45%
47%
56%
29%
31%

Первичная профилактика Г-КСФ способствует улучшению общей выживаемости
Первичная профилактика Г-КСФ увеличивает выживаемость без прогрессирования и
общую выживаемость
Выживаемость без прогрессирования
100
95
90
85
80
75
Lyman, G. et al. J Clin Oncol. 2008;26:20s, (suppl; poster 6552)
0 10 20 30 40 50
60 70
80 90
Общая выживаемость
100
95
90
85
75
P<.0001
Первичная профилактика Г-КСФ
Без профилактики
P=.001
Первичная профилактика Г-КСФ
80 Без профилактики®
Время (дни)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Время (дни)
n = 4458
Возраст:
< 65 лет: 60.5%
≥ 65 лет: 39.5%
РМЖ
КРР
НМРЛ
НХЛ
Рак желудка
Другое

RUSSCO. Практические рекомендации, версия 2016г. Практические рекомендации по назначению колониестимулирующих факторов с целью профилактики развития фебрильной нейтропении у онкологических больных. Снеговой АВ и др.
Общий алгоритм назначения Г-КСФ для профилактики ФН (согласно рекомендациям ESMO/EORTIC 2010)

Серьезные осложнения в течение 1 года среди пациенток с РМЖ, получающих ХТ и без нее

Особенности анемии при онкологических
заболеваниях
«Анемия при злокачественных новообразованиях определяется как снижение концентрации гемоглобина ниже нормального значения, обусловленное как наличием самой опухоли, так и ее лечением»
Практические рекомендации по лечению анемии у больных злокачественными новообразованиями. Российское общество онкологов- химиотерапевтов, 2013.

АНЕМИЯ
▪▪ Слабая степень анемии представляет собой снижение концентрации Hb в диапазоне от 100 до 119 г/л
▪▪ Анемия средней степени — концентрация Hb от 80 до 99 г/л
▪▪ Тяжелая анемия — концентрация Hb ниже 80 г/л
Анемия при злокачественных новообразованиях (АЗН) определяется как снижение концентрации гемоглобина (Hb) ниже нормального значения, обусловленное как наличием самой опухоли, так и ее лечением.
Рабочая группа RUSSCO по поддерживающей терапии ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. Версия 2014 г.

Анемия при онкопатологии: распространенность и степень тяжести
рак легкого РМЖ
рак яичника
лимфомы
колорект
рак
Опухоли головы и шеи
всего
Пациенты,%
Анемия часто встречается при раке легкого и опухолях женской репродуктивной системы
Распространенность анемии в зависимости от типа опухоли
Анемия 1-2 ст.
Анемия 3-4 ст.

Распространенность анемии при
онкологических заболеваниях
частота развития анемии во время химио- или лучевой терапии
~ 54 %
Анемия чаще встречается при раке легкого (71 %) и опухолях женской
репродуктивной системы (65 %) и возрастает с числом полученных курсов лечения
Практические рекомендации по лечению анемии у больных злокачественными новообразованиями. Российское общество онкологов- химиотерапевтов, 2013.

ПОСЛЕДСТВИЯ АНЕМИИ
Риск гемотрансфузий
Плохое качество жизни
Увеличение интервала введения и частоты редукций доз препаратов
Развитие резистентности к лечению
Увеличение риска тромбозов
Материалы из презентации по лечению анемии рабочей группа RUSSCO по поддерживающей терапии

Причины развития анемии при
онкологических заболеваниях
недостаток железа и витаминов (чаще всего);
наличие опухоли (инфильтрация костного мозга, кровотечение, гиперспленизм, анемия хронических заболеваний);
противоопухолевое лечение (обширная лучевая терапия, индуцированная химиотерапией и другими противооопухолевыми препаратами костномозговая и почечная токсичность, индуцированный препаратами гемолиз);
Сопутствующие заболевания (гемоглобинопатии, заболевания почек и др.)
Практические рекомендации по лечению анемии у больных злокачественными новообразованиями. Российское общество онкологов-химиотерапевтов, 2014.

Lyman G.H., Dale В.С. Hematopoietic Growth Factors in Oncology, Cancer Treatment and Research. 2011,Volume 157, 431 p.
Патогенез развития анемии при онкологических заболеваниях
Кровопотери при кровотечениях, флеботомии, операциях; гемолиз
дефицит железа
снижение запасов железа
уменьшение времени жизни эритроцитов
Fe-зависимое ограничение эритропоэза
онкопатология
воспаление
ИЛ-6, гепцидин
Фактор некроза опухоли-α и др.
Снижение всасывания железа в ЖКТ
и нарушение его включения в эритропоэз
снижение продукции эритропоэтина
миелосупрессивная химиотерапия
дефицит
В12,
фолатов, белка
инфильтрация костного мозга
снижение ответа на воздействие эритропоэтина

ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ
Согласно рекомендациям RUSSCO по лечению анемии у больных злокачественными новообразованиями необходимо использовать
ЭРИТРОПОЭТИНЫ
ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА
ГЕМОТРАНСФУЗИИ
Рабочая группа RUSSCO по поддерживающей терапии. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. Версия 2014 г.

30
20
10
Высокая вероятность гемотрансфузии на фоне химиотерапии:
% больных получивших эрмассу
40
0
0
12
2
4
8
10
6
Месяцы
Coiffier et al. Eur J Cancer 2001; 37: 1617–23
НХЛ
ЛХ
Рак яичников РМЖ
Колоректальный
Рак легкого

Возможное негативное влияние гемотрансфузий на прогноз заболевания для онкологических пациентов
Аллогенные гемотрансфузии у онкологических больных могут быть ассоциированы с повышением риска рецидива рака [1,2]
После перенесенных гемотрансфузий возрастает риск :
послеоперационных инфекционных осложнений
повторных хирургических вмешательств
Uccella S. et al. Arch Gynecol Obstet. 2013 May;287(5):1009-16
Acheson AG, Brookes MJ, Spahn DR. Ann Surg. 2012 Aug;256(2):235-44.

Переливание крови и иммунодепрессия:
риск рецидивов при колоректальном раке
36 исследований опубликованных до 2004 г.
Значимое увеличение риска рецидива у больных, получавших заместительные гемотрансфузии
• OR 1,42 (95% ДИ 1,20-1,67)
Рекомендации ограничения трансфузий у больных с надеждой на излечение
Amato A, Pescatori Ml. COCHRANE Database Syst Rev 2006

Reprinted from Urol Oncol Morgan TM et al. The relationship between perioperative blood transfusion and overall
mortality in patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer copyright 2011 with permission from Elsevier
Гемотрансфузии и выживаемость у больных с раком мочевого пузыря после радикальной цистэктомии
Без трансфузий
1 - 2 трансфузии
3 - 4 трансфузии
>5 трансфузий

Переливание и риск тромбозов
Для анализа влияния трансфузий эрмассы на тромбозы проведено исследование медицинских записей университетских клиник США (University Health System Consortium) включивших информацию о 500,000 онкологических пациетентах госпитализированных в 60 медицинских центров в 1995-2003 г.г.
Khorana с соавторами на материале 70,500 из этих больных получивших трансфузии выявили частоту тромбозов в 7.2% и ТЭЛА в 5.2%. Это значимо выше чем 3.8% и 3.1% для тромбозов и ТЭЛА у пациентов не получавших трансфузии.
Khorana et al. Arch Intern Med. 2008 ; 168(21): 2377–2381.

Гемотрансфузии не обеспечивают длительного подъёма уровня гемоглобина
0
30
60
150
180
210
Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47–9
Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9
Hb (г/дл)
90 120
Дни лечения
14
12
10
8
6
4
Гемотранфузии
= проведение гемотрансфузии

В сравнении с гемотрансфузиями эпоэтин обеспечивает плавный и пролонгированный подъём Hb
0
30
60
150
180
210
Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47–9
Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9
Hb (г/дл)
90 120
Дни лечения
10
8
6
4
14
Эпоэтин
12
Гемотранфузии
= проведение гемотрансфузии

Больные с опухолями головы и шеи получавшие
радиотерапию + ЭПО
Выживаемость без прогресс.
Все включенные (ITT)
( Исследование ENHANCE)
Соответствующие
протоколу (PP)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Месяцы
54 60 66
p=0.11
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Месяцы
p=0.0008
Эпоэтин бета
Контроль
Henke et al. Lancet 2003; 362: 1255–60
Выживаемость без прогресс.

Применение ЭПО у онкологических пациентов:
Может приводить к увеличению летальности, серьезные сердечнососудистые и тромботические осложнения, прогрессия рака
ЭПО укорачивают общую/и беспрогрессивную выживаемость у больных с распространенным раком головы и шеи, молочной железы, немелкоклеточным раком легкого и лимфомами при поддержании уровня Hb более 120 г/л.
Риск этого действия не исключен при дозировании ЭПО для поддержания Hb менее 120 г/л
Для минимизирования этого риска, а также риска сердечнососудистых осложнений, целесообразно использовать минимальные дозы для снижения потребности в заместительных трансфузиях
Использовать только для лечения анемии вследствие проведения Х/Т
Прекращать ЭПО после окончания Х/Т
FDA: лечение ЭПО не всегда оправдано:

Возможные причины негативного влияния ЭСП на ОВ
Тромбозы/тромбоэмболии
Стимуляция ЭПО рецепторов опухоли (прогрессия) и эндотелия (неоангиогенез, прогрессия)
Другие причины (нарушение микроциркуляции при высоких целевых значениях гемоглобина, иммуномодуляторные эффекты)

Влияют ли ЭСП на прогрессию опухоли?
Данные в эксперименте противоречивы
Ретроспективный анализ Henke вызвал возражения в связи со слабой специфичностью поликлональных антител к ЭПО рецепторам
Отдельный мета-анализ Aapro не выявил значимого негативного влияния на показатели прогрессии
Aapro et l., Effects of erythropoietin receptors and erythropoiesis-stimulating agents on disease progression in cancer. British J of Cancer, 2012.

EP+
EP-
EP+/EP-
EP+
EP-

Использование ЭСП позволяет повысить продукцию эритроцитов костным мозгом и увеличить содержание Hb без переливания донорских эритроцитов.
Систематические анализы результатов контролируемых исследований свидетельствуют о том, что применение ЭСП у онкологических больных с анемией, получающих химиотерапию, а также при АЗН повышает концентрацию Hb в 60–70% случаев
При этом применение ЭСП сопровождается значимым сокращением необходимости заместительных гемотрансфузий (относительный риск 0,64; 95% ДИ 0,6–0,68).
Эритропоэтины: клинические рекомендации RUSSCO
Рабочая группа RUSSCO по поддерживающей терапии. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. Версия 2014 г.
1

Большинство экспертов считает нецелесообразным применение ЭСП у больных, не получающих химиотерапию, за исключением пациентов с МДС
Недавно проведенные метаанализы, включавшие результаты последних исследований, свидетельствуют об отсутствии значимого влияния ЭСП на показатели общей и безрецидивной выживаемости при назначении по зарегистрированным показаниям.
Рабочая группа RUSSCO по поддерживающей терапии. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. Версия 2014 г.
Эритропоэтины: клинические рекомендации RUSSCO
2

Показанием к назначению ЭСП является лечение клинически значимой анемии, вызванной химиотерапией, у взрослых больных с немиелоидными новообразованиями.
Целью лечения является предотвращение гемотрансфузий и их возможных осложнений (перегрузка железом, передача инфекции, связанная с трансфузиями иммуносупрессия) и повышение качества жизни путем повышения концентрации Hb.
Рабочая группа RUSSCO по поддерживающей терапии. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. Версия 2014 г.
Эритропоэтины: клинические рекомендации RUSSCO
3

Ориентировочной концентрацией гемоглобина, которая является безопасной и в то же время обеспечивает удовлетворительное качество жизни больного, является 120 г/л, однако главной целью является снижение потребности в переливаниях эритроцитарной массы.
Применение ЭСП может считаться целесообразным у больных с умеренной анемией (концентрация Hb менее 100 г/л), получающих химиотерапию, при наличии симптомов анемии или для предотвращения дальнейшего снижения концентрации Hb, а также у больных с быстро снижающейся концентрацией гемоглобина вследствие химиотерапии
Рабочая группа RUSSCO по поддерживающей терапии. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. Версия 2014 г.
Эритропоэтины: клинические рекомендации RUSSCO
4

ВАЖНО ПОМНИТЬ!!!
Оценка общего анализа крови должна проводиться переде каждым курсом химиотерапии
При снижении уровня гемоглобина и/или показателей MCV, MCHC необходимо использовать алгоритм лечения анемии согласно рекомендациям RUSSCO
Анемия является серьезным нежелательным явлением отрицательно влияющим не только на качество жизни больных, но и эффективность лечения
Рабочая группа RUSSCO по поддерживающей терапии. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. Версия 2014 г.