Регуляция сокращений сердечной мышцы

Механическая активность миокарда и ее кальциевая регуляция

Три основных блока модели:
БЛОК КАЛЬЦИЕВОЙ КИНЕТИКИ И КАЛЬЦИЕВОЙ РЕГУЛЯЦИИ СОКРАТИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ
МЕХАНИЧЕСКИЙ БЛОК
ЭЛЕКТРИЧЕСКИЙ БЛОК

Модели механической активности миокарда с учетом его кальциевой активации:
Ландсберг-Зайдман (Landesberg & Sideman, Am J
Physiol, 1994);
Хантер (Hunter ea, PBMB, 1998);
Райс-Винслоу (Rice ea, Am J Physiol, 1999).
Модели электрической активности кардиомиоцита:
Нобл (Noble & Varghese, Can J Cardiol, 1998)
Луо-Руди (Luo & Rudy, Circ Res, 1991; Luo & Rudy, Circ Res, 1994; Faber & Rudy, Biophys J, 2000; и др.);
Джафри-Райс-Винслоу (Jafri ea, Biophys J, 1998).

Потенциал действия
Изменение мембранного потенциала:
E – мембранный потенциал
Cm – емкость мембраны
ik – ионный ток
Уравнение для ионного тока:
gk – проводимость мембраны
Ek – равновесный потенциал
[X]o и [X]i – концентрации ионов данного вида (Na+, K+, Ca2+) снаружи и внутри клетки
R- газовая постоянная
Т –абсолютная температура
F –число Фарадея
z –заряд иона
Noble D. 1998

Механический блок модели
- сила мышцы; - сила элемента SE; - сила элемента PE;
- сила элемента XSE; - изменение длины сократительного элемента;
- изменение длины элемента PE; - изменение длины элемента XSE.
Сила сократительного элемента: FCE = λ∙p(v)∙N,
N - доля прикрепившихся силогенерирущих поперечных мостиков

Межфиламентарное расстояние уменьшается при увеличении длины кардиомиоцита
- вероятность того, что миозиновая головка “найдет” доступный центр связывания на нити актина - растет при увеличении длины

Блок кальциевой регуляции

Кальциевый насос СР в модели

Модель:
феномен грузозависимого расслабления и эффекты быстрых деформаций сердечной мышцы в цикле сокращение-расслабление

Влияние быстрых деформаций на временной ход развития изометрического напряжения
эксперимент
модель
Izakov, Katsnelson, Blyakhman, Markhasin, Shklyar . Circ Res, 1991

Циклы сокращение-расслабление под разными грузами
модель
эксперимент
Izakov, Katsnelson, Blyakhman, Markhasin, Shklyar . Circ Res, 1991

Имитация влияния быстрых отпусканий сердечной мышцы в ходе изометрического сокращения на кальциевый переход
Katsnelson & Markhasin, J Mol Cell Cardiol, 1996
Lab, Circ Res, 1982
эксперимент
модель

Имитация кальциевых переходов в серии сокращений под разными нагрузками
Katsnelson & Markhasin, J Mol Cell Cardiol, 1996
Lab, Circ Res, 1982
эксперимент
модель

Модель:
роль кальциевого насоса СР в ослаблении феномена грузозависимого расслабления при гипертрофии миокарда и при росте температуры
Эксперимент:
Dobrunz & Berman, J Mol Cell Cardiol, 1994
Гипертрофия сердечной мышцы
при стенозе аорты (AS ++)
Эффект нагревания мышцы

Моделирование грузозависимого расслабления и его исчезновения при усилении ингибирования Са2+-насоса СР
Katsnelson & Markhasin, J Mol Cell Cardiol, 1996

Модель:
роль кальциевого насоса СР в ослаблении феномена грузозависимого расслабления при гипертрофии миокарда и при росте температуры
Эксперимент:
Dobrunz & Berman, J Mol Cell Cardiol, 1994

Имитация влияния температуры на эффект грузозависимого расслабления сердечной мышцы
до «нагревания»
фактор (α), т.е. ускорение кальциевого насоса СР
+ фактор (β), т.е. ускорение высвобождения кальция из СР
+ фактор (γ), т.е. ускорение прикрепления/открепления поперечных мостиков.
Katsnelson et al, G Physiol & Biophysics, 2000

Связь между скоростью насоса СР и грузозависимостью НЕМОНОТОННА.
Ослабление грузозависимости продуцируется двумя противоположными отклонениями от нормальной скорости насоса :
замедлением насоса, вызванным усилением его ингибирования;
ускорением насоса вследствие увеличения скорости переноса кальция неингибированными молекулами кальциевой АТФ-азы СР.

Модель:
вклад вязкости в активное механическое поведение сердечной мышцы

?
?
Какова роль вязкости в рассогласовании временного хода развития напряжения мышцы и хода изменения длин саркомеров?
Lecarpentier & Chemla, 1990
трабекула правого желудочка крысы

Сопоставление хода развития изометрической силы с ходом изменения длины контрактильного элемента (саркомера) в модели
Katsnelson et al, J Theor Biol, 2004
VS1 & VS2
только VS1

Реальная и виртуальные серии циклов
сокращение-расслабление
реальный эксперимент
численный эксперимент
Katsnelson et al, J Theor Biol, 2004
с вязкостью
без вязкости

Влияние вязкости на основные характеристики сокращение-расслабление сердечной мышцы
Katsnelson et al, J Theor Biol, 2004
сила-скорость
Изометрические инотропные
индексы виртуальных мышц
в зависимости от их вязкости
cила-скорость расслабления, I
cила-скорость расслабления, II
длина-сила

Вклад вязких элементов в активное поведение сердечной мышцы
(по результатам моделирования)
ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНАЯ ВЯЗКОСТЬ VS2:
не влияет ни на инотропные, ни на лузитропные свойства;
вызывает экспериментально наблюдаемое рассогласование
между временем достижения пика изометрической силы и
временем укорочения саркомеров.
ПАРАЛЛЕЛЬНАЯ ВЯЗКОСТЬ VS1:
не влияет на инотропные свойства;
существенно влияет на основные лузитропные характеристики.

Модель:
механо-электрические обратные связи

Эксперимент на папиллярной мышце хорька (M. Lab и др., 1984)
Численный эксперимент
А – изометрическое сокращение; В – изотоническое сокращение
200 мс
мВ
%Lmax
%Lmax
мВ
мс
мкМ

Экспериментальная запись механической и электрической активности полоски миокарда лягушки при последовательном изменении начальной длины препарата
Электромеханическая обратная связь в сердце
M. Lab и др., 1980

Влияние начальной длины мышцы на изометрическое сокращение
Электромеханическое взаимодействие в модели кардиомиоцита

Модель:
нарушения электрической и механической активности миокарда при перегрузке кардиомиоцитов кальцием

Ослабление активности Na+-K+- насоса
Na+-K+ насос, ток iNaK:
______________________
Замедление работы насоса осуществлялось с помощью увеличения константы Михаелиса

Возникновение экстрасистол в переходном процессе
Кацнельсон и др., Биофизика, 2006

Ход развития напряжения, динамика свободного кальция и мембранный потенциал
альтернанс

Схема механизмов, лежащих в основе нарушений ритма, возникающих при ослабленной Na+-K+ АТФазе
Ослабленная
Na+-K+ АТФаза
Медленный
рост [Na+]i
Na+-Ca2+
обмен
Накопление Ca2+
в цитозоле
Накопление
Ca2+ в СР
Перегрузка Ca2+
терминальных цистерн СР
Спонтанное высвобождение
Ca2+ из СР между стимулами
Спонтанный
ПД
Спонтанное
сокращение
Na+-Ca2+
обмен
?

Связь появления экстрасистолы с кооперативностью “Xb – Ca-TnC”

Эффект восстановления функции Na+-K+ АТФазы в различные фазы развития аритмии
Katsnelson ea, Lect Notes Comp Sci, 2007

Кацнельсон и др., РФЖ, 2007
Результаты «лечения»
Результаты различных «терапевтических» воздействий на кардиомиоцит с у меньшенной скоростью Na+–K+ насоса
Непосредственно перед «приступом острой сердечной недостаточности» в [Ca2+]SR = 142% от нормы (пороговое значение для возникновения «приступа» в моделируемом кардиомиоците). Сила Fm в стационарных условиях после «приступа» равна 30.8% от нормы.

ВЫВОДЫ
Разработанная математическая модель механической активности миокарда адекватно воспроизводит все основные особенности цикла сокращение-расслабление сердечной мышцы в изометрическом, изотоническом и физиологическом режимах.
В модели найден единый механизм, обеспечивающий влияние механических условий сокращения на ход кальциевой активации кардиомиоцитов. Установлено, что в основе этого влияния лежат: (1) кооперативность регуляторных и сократительных белков и (2) зависимость вероятности образования поперечных мостиков от текущей длины саркомера.
В рамках модели показано, что наблюдаемое при выраженной гипертрофии миокарда ослабление грузозависимости вплоть до полного ее исчезновения вызывается замедлением поглощения кальция в саркоплазматический ретукулюм (СР) в связи с усилением ингибирования кальциевой АТФ-азы СР.
В целом, влияние скорости кальциевого насоса СР на грузозависимость немонотонно. А именно, грузозависимость уменьшается как в результате замедления насоса, вызванного усилением его ингибирования, так и в результате его ускорения вследствие увеличения скорости транслокации Ca2+ молекулами кальциевой АТФ-азы СР.
Вязкость мышечной ткани влияет на активное механическое поведение миокарда. В частности, концевая вязкость препаратов сердечной мышцы является причиной рассогласования между временным ходом роста изометрического напряжения и ходом укорочения саркомеров. Вязкость внутренних участков препарата заметно модулирует фазу расслабления, оказывая влияние на скоростные характеристики этого процесса.
При объединении модели механической активности с моделью электрической активности ‘Noble-98’ был получен контур механо-электрической обратной связи, возникающий в результате сопряжения Na+-Ca2+ обменного тока в кардиомиоцитах и кооперативного воздействия поперечных мостиков на сродство ТnC к Ca2+.
Модель предсказывает, что эта обратная связь может играть роль триггера при возникновении острой сердечной недостаточности в условиях кальциевой перегрузки кардиомиоцитов. В рамках модели намечены пути коррекции этой патологии. Наиболее удачный результат коррекции наблюдался при имитации действия β-блокаторов в модели.

Автор считает своим долгом почтить память д.м.н. В.Я. Изакова, по инициативе и под руководством которого в 1986 году была начата разработка математической модели сокращений сердечной мышцы.