Шестичленные гетероциклические соединения

Цели лекции:
Обучающая - Сформировать знания о строении, номенклатуре и реакционной способности шестичленных гетероциклов.
Развивающая – Расширить кругозор обучающихся на основе интеграции знаний; развивать логическое мышление.
Воспитательная – Содействовать формированию у обучающихся устойчивого интереса к изучению дисциплины «Органическая химия»

План
Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль
Азины: строение и реакционная способность. Производные азинов, их медико-биологическая роль

Шестичленные
гетероциклы
С одним
гетероатомом
С двумя и более гетероатомами

Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль

Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль
Пиридин является шестичленным гетероциклическим соединением с атомом азота.

Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль
Электронное строение пиридина.
Аналогично бензолу, все атомы углерода и атом азота находятся в состоянии sр2-гибридизации. Атом азота с такой электронной конфигурацией называют пиридиновым. У атома азота из трех его гибридных орбиталей две образуют σ -связи с атомами углерода, а третья содержит неподеленную пару электронов.

Молекула пиридина отвечает критериям ароматичности, сформулированным для ароматических углеводородов, а именно имеет плоский σ-скелет, сопряженную замкнутую электронную систему, охватывающую все атомы цикла и содержащую шесть π-электронов, удовлетворяя формуле Хюккеля (4n + 2=6; n = 1).
Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль

Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль
Основные свойства
Нуклеофильные
свойства атома азота

1. Основные свойства
При взаимодействии пиридина с сильными кислотами (соляная, серная, пикриновая, бромоводородная) образуются пиридиниевые соли.
Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль
пиридиний хлорид

Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль
Основность пиридина меньше, чем основность аммиака и алифатических аминов, в связи с тем, что ЭО(N sp2) > ЭО(N sp3).
Введение электроноакцепторных заместителей в кольцо (особенно в положения 2, 4 и 6) приводит к снижению основности пиридина, электронодонорных заместителей – к усилению основности.

2. Реакции присоединения по атому азота:
а) Алкилирование ведет к образованию N- алкилпиридиниевых солей, при этом ароматичность сохраняется
N-метилпиридиний бромид
Пиридин выступает в роли нуклеофила, который замещает атом брома в бромометане.
Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль

Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль
б) Сульфирование приводит к образованию комплексного соединения пиридинсульфотриоксида- пиридинийгидросульфата:

Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль
3. Реакции электрофильного замещения с участием π-электронной системы ароматического кольца.
Протекают в мета (3,5) –положения по отношению к атому азота (ЭА-заместитель).
Механизм реакции сходен с механизмом электрофильного замещения в аренах.

Предпочтительная атака электррофилом β - положения не только распределением электронной плотности в статическом состоянии, но и большей стабильностью образующегося Ϭ-комплекса.
При атаке α -положения одна из предельных структур Ϭ- комплекса предполагает локализацию положительного заряда на электроотрицательном атоме азота, что энергетически не выгодно и не приводит к образованию α-замещенного продукта.

а) Нитрование:
Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль

б) Сульфирование:
Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль

в) галогенирование:
Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль

4. Реакции нуклеофильного замещения с участием π-электронной системы ароматического кольца
Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль
анионный Ϭ-комплекс

Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль
а) Аминирование (реакция Чичибабина): реакция с измельченным амидом натрия в инертном растворителе при 100оС
2-аминопиридин

б) Гидроксилирование:
Таутомеры представлены двумя формами — лактамной (от названия циклических амидов — лактамов) и лактимной.
Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль

в) Алкилирование и арилирование:
Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль

Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль
Пиридиновая структура во многом определяет химическое поведение ряда биологически активных веществ, участвующих в различных биологически важных процессах:
пиридоксин (витамин В6), необходимый для развития и функционирования кожных покровов;
пиридоксаль (витамин группы В), требующийся для роста микроорганизмов;
никотиновая кислота и никотинамид (витамины группы Р), недостаток которых приводит к пеллагре;
пиридоксальфосфат, являющийся участником реакций переаминирования;
гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид), для лечения туберкулёза, и др.:

Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль

Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль
5. Реакции с разрушением ароматической системы
пиперидин

Пиридин: строение и реакционная способность. Производные пиридина, их медико-биологическая роль
Насыщенный шестичленный гетероцикл с атомом азота — пиперидин — входит в состав болеутоляющих средств.

Азины: строение и реакционная способность. Производные азинов, их медико-биологическая роль

Азины: строение и реакционная способность. Производные азинов, их медико-биологическая роль
Гетероциклы, содержащие два атома азота имеют общее название диазины и различаются взаимным расположением атомов азота.

Азины: строение и реакционная способность. Производные азинов, их медико-биологическая роль
Пиридазин, пиримидин и пиразин относятся к ароматическим гетероциклам. Они содержат по два атома азота пиридинового типа и обладают основными свойствами. Однако основность диазинов значительно ниже, чем пиридина, поскольку второй атом азота выступает в роли электроноакцептора по отношению к первому.
Протонирование диазинов осуществляется только в очень сильных кислотах, и соли образуются с участием лишь одного атома азота.

Азины: строение и реакционная способность. Производные азинов, их медико-биологическая роль
Нуклеофильный характер диазинов проявляется в реакции с алкилгалогенидами, которая приводит к образованию четвертичных солей. Диазины вступают в эту реакцию труднее, чем пиридин.
N- метилпиридирий-
иодид

Азины: строение и реакционная способность. Производные азинов, их медико-биологическая роль
Вследствие электроноакцепторного характера атомов азота понижена реакционная способность диазинов и в реакциях электрофильного замещения. Незамещенные диазины еще менее активны, чем пиридин и не подвергаются сульфированию, нитрованию и многим другим реакциям замещения. Известны лишь некоторые реакции галогенирования, например бромирование:

Азины: строение и реакционная способность. Производные азинов, их медико-биологическая роль
Среди производных диазинов, имеющих биологическое значение и применяемых в медицине, наиболее важными являются гидрокси- и аминопроизводные пиримидина. К ним в первую очередь относятся нуклеиновые основания и барбитуровая кислота.

Азины: строение и реакционная способность. Производные азинов, их медико-биологическая роль
Производные пиримидина— цитозин урацил и тимин —называемые азотистыми основаниями, являются компонентами нуклеиновых кислот. Эти производные существуют в лактимной и лактамной таутомерных формах, причем в равновесии преобладают лактамные формы.

цитозин

урацил

тимин

Барбитуровая кислота –одно из первых синтетических производных пирим идина. Ее можно получить конденсацией мочевины с малоновой кислотой или эфиром малоновой кислоты

Азины: строение и реакционная способность. Производные азинов, их медико-биологическая роль
Барбитуровая кислота может существовать в нескольких таутомерных формах. Здесь проявляются сразу два вида таутомерии — лактим-лактамная и кето-енольная.

Азины: строение и реакционная способность. Производные азинов, их медико-биологическая роль
Производные барбитуровой кислоты, содержащие заместители у атома С-5, называются барбитуратами и применяются в качестве снотворных средств. К ним относятся барбитал R=R'= C2H5; фенобарбитал R=C2H5, R'=C6H5; барбамил R=C2H5, R'= изо-С5Н11 (в виде натриевой соли) и многие другие.

Для барбитуратов невозможна кето-енольная таутомерия, так как в молекуле отсутствуют атомы водорода при С-5. И все же барбитураты проявляют кислотные свойства (более слабые, чем у барбитуровой кислоты) и со щелочами образуют водорастворимые натриевые соли.
Азины: строение и реакционная способность. Производные азинов, их медико-биологическая роль

Азины: строение и реакционная способность. Производные азинов, их медико-биологическая роль
Пиримидиновое кольцо, в том числе с различными заместителями, является структурным элементом многочисленных лекарственных средств. К ним относятся антибактериальные сульфаниламидные препараты.

Азины: строение и реакционная способность. Производные азинов, их медико-биологическая роль
В качестве средств против некоторых опухолевых заболеваний применяются относительно простые синтетические производные урацила — фторурацил (5-фтороурацил) и фторафур. Эти вещества, близкие по структуре к природному метаболиту (урацилу), нарушают синтез нуклеиновых кислот в опухолевой клетке, т. е. выступают в роли антиметаболитов.