Синдром Мартина-Белл

Синдро́м Ма́ртина — Белл (синдром ломкой X-хромосомы, fragile X mental retardation syndrome, FraX (от англ. fragile — хрупкий, ломкий)) - врождённая патология, связанная с ломкостью Х-хромосомы. Понятие «ломкость» означает визуальное резкое сужение концов Х-хромосомы.
Тип наследования: Х-сцепленный.
Мальчики болеют в 2-3 раза чаще девочек.

История
Еще в начале ХХ века клинические исследования выявили значительное преобладание лиц мужского пола среди больных олигофренией. Впервые в 1934 г. J. Martin и J. Bell была описана семья, где умственная отсталость наследовалась по сцепленному с полом типу. В 2-х поколениях большой семьи из Англии насчитывалось 11 умственно отсталых мужчин и 2 женщины с более легким интеллектуальным дефектом. Далее таких семей описывалось все больше, в 1969 г. H. Lubs, проводя цитогенетическое обследование умственно отсталого мальчика из семьи с рецессивным, сцепленным с полом типом наследования, выявил у него вторичную перетяжку на длинном плече Х-хромосомы в области 27-28.

Частота встречаемости
Среди новорожденных мальчиков частота заболевания составляет от 1:1000 до 1:2000. Таким образом, частота распространенности этой формы умственной отсталости среди новорожденных лишь немного уступает распространенности синдрома Дауна.

Этиология
Основной причиной формирования фенотипа является прекращение секреции FMR1 белка в Х-хромосоме (частичное или тотальное). FMR1 широко экспрессируется в различных тканях, но наиболее значимо в нейронах, регулируя процессы трансляции в мозге. Ген мутирует из нестабильных премутационных аллелей. Своему потомству такие аллели передают мужчины, у которых отмечаются клинические проявления или при передаче от матери к плоду.

Патогенез
Экспансия единичных тринуклеотидов (ЦГГ кодонов) ? Гиперметилирование ДНК в промоторе гена FMR1 белка в локусе Хq27.3 ? Формирования сайта ломкости Х-хромосомы ? Недостаточная экспрессия белка FMR1 (необходим для нормального развития нервной системы).

Существует три основных состояния хромосомного участка, при синдроме ломкой Х-хромосомы, которые относятся к удлинению повторяющихся последовательностей ЦГГ:
a. Нормальное количество повторов (отсутствие синдрома) — от 5 до 50.
б. Премутация — от 50 до 200 повторов (синдром не развивается);
в. Полная мутация — более 200 повторов (обычно от 230 до 4000), при которой проявляется синдром.
Патогенез

Клиническая картина
Средняя масса тела пробандов при рождении повышена (3,5 кг – 4,0 кг);
Макроорхизм при отсутствии изменений эндокринной функции;
Строение лица и тела: большая голова с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком, несколько уплощенная средняя часть лица, тупой, слегка клювовидно загнутый кончик носа. Уши большие, иногда оттопыренные, низко расположенные. Кисти и стопы широкие, дистальные фаланги пальцев также широкие, суставы имеют повышенную подвижность. Кожа гиперэластична. Часто встречаются светлоокрашенные радужные оболочки, светлые волосы;
(соматические изменения затрагивают связочный аппарат, хрящ, кожу, костную систему. Это дает основание предполагать, что в патологический процесс вовлекается соединительная ткань)
Неврологическая симптоматика: мышечная гипотония и дискоординация движений, экстрапирамидные (стереотипные гримасы), пирамидные и глазодвигательные нарушения;

Интеллектуальное развитие: умственная отсталость (различной степени) (IQ=35-50 (N=90-120), по мере взросления падает);
Речь: ускоренный темп и выраженные эхолалии и персеверации;
Поведение: выраженная аффективная возбудимость, агрессивность;
Психопатологические особенности: шизофреноподобная симптоматика (подпрыгивания, похлопывания руками, повороты вокруг своей оси, встряхивание кистями, разнообразные гримасы, монотонное хныканье);
Ранний детский аутизм (отсутствие потребности в контактах с окружающими, отгороженность от внешнего мира, слабость эмоционального реагирования по отношению к близким , недостаточность реакций на зрительные и слуховые раздражители, боязнь всего нового, однообразность поведения со склонностью к стереотипным примитивным движениям, разнообразные расстройства речи, взгляд “мимо” и “сквозь” людей.
Клиническая картина

Клиническая картина

Диагностика
Клинические проявления.
Молекулярно-генетический уровень: cиндром FraX диагностируется путём определения количества ЦГГ- повторов и их статуса метилирования с помощью эндонуклеазной рестрикции и саузерн-блоттинга.
Параклинические признаки: МРТ, ЭЭГ головного мозга.
Цитогенетические признаки: исследование культивированных лимфоцитов в среде с недостаточным содержанием фолатов.

Лечение
1. В связи с тем, что ломкость Х-хромосомы можно выявить лишь в среде, обедненной фолатами, возникло предположение о роли дефицита фолиевой кислоты в патогенезе самого заболевания. Это привело к попыткам лечить умственную отсталость введением фолатов.
Эффект от лечения был более выражен у детей, чем у взрослых. В целом все авторы отмечают, что у больных при лечении препаратами фолиевой кислоты не происходит улучшения в интеллектуальном развитии, но улучшается поведение: уменьшаются гиперактивность, агрессивность, повышается внимание, моторная координация, улучшается качественная и количественная сторона речи.
2. Было предложено применять психостимуляторы. Авторы отмечают неплохие результаты, особенно при лечении метилфенидатом. Дети становились более внимательными, сосредоточенными, у них уменьшалась двигательная активность.