Современная фармакотерапия эпилепсии у детей эпилепсии у детей Милованова О.А. Милованова О.А.

Общие принципы стратегии АЭП терапии
Монотерапия
Монотерапия
препаратом 2-го ряда
Монотерапия
препаратом 3-го ряда
Комбинация 2 АЭП
Комбинация 2-ух
препаратов 2-го ряда
Комбинация 3-х АЭП
Комбинация 3-х
препаратов 2-го ряда
Консультация
нейрохирурга –
показания к операции
Karceki, Morrell, and Carpenter, 2001

АЭП: спектр эффективности
Широкий спектр
Узкий спектр
* Based on preliminary evidence
Phenobarbital (1912)
Sodium valproate
Benzodiazepines
Lamotrigine(1997),
Topiramate (1999)
Levetiracetam(2002).
Phenytoin
Carbamazepine
Ethosuximide
Gabapentin
Oxcarbazepine

Преимущества монотерапии АЭП
Снижение риска побочных явлений
Не возникает отрицательное взаимодействие между АЭП
Удобство в применении
Меньше стоимость лечения
Контроль концентрации АЭП в крови
Политерапия
Резистентность к базовому препарату
В случае отсутствия эффекта - изменить дозировки или произвести замену АЭП

Причины неэффективности АЭП терапии
Объективные
Порок развития головного мозга
Прогрессирование нейродегенеративного заболевания
Субъективные
Неправильный диагноз
Неправильное назначение препарата
Неадекватная дозировка
Невыполнение пациентом рекомендаций

Контроль за эффективностью и безопасностью
Ведение дневника приступов
Электроэнцефалографическое обследование
Общие и биохимические анализы мочи и крови
Ультразвуковое обследование органов брюшной полости
Контроль концентрации АЭП в крови

Нерешенные проблемы АЭП терапии
Более высокая безопасность
препараты первой линии терапии обладают низким уровнем безопасности, например: вальпроаты ухудшение когнитивных функций, прибавка веса, тремор, выпадение волос. Возможны тяжелые повреждения печени и поджелудочной железы.
S. Shovron: Handbook of Epilepsy
Treatment, 2000.

Показания для назначения новых АЭП
Фармакорезистентная эпилепсия
Неэффективность политерапии
Выявление нежелательных побочных эффектов

Свойства, учитываемые при выборе новых АЭП
Спектр активности (припадок/синдром)
Эффективность
Профиль переносимости
Лекарственные взаимодействия
Простота употребления
Цена

Топирамат
зарегистрирован в 1999 году

Парциальные или генерализованные тонико-клонические приступы у детей (в качестве монотерапии или в комбинации с другими АЭП,
Дополнительная терапия при лечении приступов, связанных с синдромом Леннокса – Гасто,
Впервые диагностированная эпилепсия у взрослых и детей старше 2 лет.
Инструкция по медицинскому применению препарата Топамакс. Фармакологический комитет МЗ РФ (2002)

Результаты исследования
монотерапия (топамакс) (Зыков В.П., и др. 2004)
Минимальная эффективная доза топирамата при монотерапии 5 мг/кг/сут

До лечения К.Д. 8 лет (доброкачественная идиопатическая парциальная эпилепсия с центро-темпоральными спайками)

К.Д. 8 лет (Доброкачественная идиопатическая парциальная эпилепсия с центро-темпоральными спайками). Повторная ЭЭГ на монотерапии (топамакс) в дозе 4,5 мг/кг/сут

Топирамат (топамакс)
Монотерапия
Начальная доза 0,5 - 1 мг/кг/сут.
Оптимальная терапевтическая доза – 5 мг/кг/сут.
Максимальная доза - 10 мг/кг/сут

Число больных, %
Privitera MD et al. Acta Neurol Scand 107:165, 2003
Наиболее распространенные побочные эффекты при монотерапии

Побочные действия топирамата
Со стороны нервной системы - часто (особенно во время подбора дозы) атаксия, снижение концентрации внимания, головокружение, чувство усталости, парестезии, сонливость, нарушение мышления, психомоторная заторможенность, эмоциональная лабильность.
Со стороны пищеварительной системы в отдельных случаях - повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит, печёночная недостаточность.
Прочие: повышенный риск нефролитиаза, уменьшение массы тела.

Леветирацетам (Кеппра)
зарегистрирован в 2002 году

Белок SV2A
синаптические пузырьки, содержащие нейромедиаторы
*Lynch BA et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 29;101(26):9861-6. Epub 2004 Jun 21. Lynch BA et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 29;101(26):9861-6. Epub 2004 Jun 21.
“The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam.”
Леветирацетам – механизм действия*

Особенности фармакокинетики
Биодоступность ~100
Линейная зависимость между суточной дозой и плазменной концентрацией
Время достижения пиковой концентрации – 1-1,3 часа.
Период полувыведения- 6-8 часов
Связывание с белками плазмы – минимальное, <10%
Не метаболизируется в печени
Вывод в неизменном виде через почки
Титрация дозы - быстрая; стартовая доза – эффективная доза. Дозировка - дважды в день
Лекарственные взаимодействия - отсутствуют

Показания
Дополнительная терапия при парциальных припадках (ПП/СПП/ВГСП)
Педиатрия в Австралии с 2003 г, в США и Европе – с 2005 г, в России – процесс регистрации
По результатам клинических исследований регистрируются показания при ЮМЭ и ИГЭ

Эффективен с первого дня
N=307
N=480
0%
15%
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
Day + 1
p<0.001
Adapted from French et al., Epilepsia 2003 ; in press

Кеппра:
лекарственные формы
Таблетки по 250 мг (голубые)
Таблетки по 500 мг (желтые)
Таблетки по 750 мг (оранжевые)
Таблетки по 1000 мг (белые)
Суспензия 10%

У детей начальная терапевтическая доза 10 мг/кг/день.
Возможно повышение до 30 мг/кг/день.
Описаны случаи применения до 100 мг/кг/день при некурабельных эпилепсиях.
Кеппра: дозировка и применение

Не ухудшает когнитивные функции
Placebo
1000 mg LEV
3000 mg LEV
n=81
n=80
n=85
Percentage change from baseline
(QOLIE-31)
-15
-10
-5
0
5
10
15
-10%
+6%
+5%
улучшение
ухудшение
Adapted from Cramer et al., Epilepsia 2000;41(7):868-874

Побочные действия леветирацетама
сонливость
Incidence of AEs (%)*
астения
головокружение
леветирацетам 1000 - 4000 mg/day (n=672)
плацебо (n=351)
Adapted from Shorvon and van Rijckevorsel, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:426-428
Erratum: Shorvon and van Rijckevorsel, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73:102

Эффективность Кеппры в терапии различных типов приступов
85%
63%
34%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Миоклонические
(n=21)
Тонико-клонические
(n=43)
Абсансы
(n=22)
Редукция приступов (%)
Krauss et al. Seizure 2003

Verdru. Epilepsia 2005
Кеппра: лечение ИГЭ с миоклоническими припадками
Пациенты, достигшие ремиссии в 12-недельный период оценки.

Ремиссия
No data
1
0
1
1
7
4
3
5
0
2
4
6
8
% пациентов
LEV1
(n=198)
TPM2
(n=86)
LTG3
(n=199)
OXC4
(n=267)
GBP5
(n=247)
Кеппра у детей: сравнение с остальными АЭП
Double-blind, placebo-controlled, adjunctive therapy trials
плацебо
АЭП
1. Glauser et al. Epilepsia 2004; 2. Elterman et al. Neurology 1999;
3. Duchowny et al. Neurology 1999; 4. Glauser et al. Neurology 2000; 5. Appleton et al. Epilepsia 1999.

Эффективность Кеппры при резистентной симптоматической фокальной эпилепсии у детей и молодых взрослых (К.Ю. Мухин и соавт., 2004)
20 пациентов в возрасте 12-25 лет с рефрактерной симптоматической фокальной эпилепсией как добавочный АЭП.
Дозы: 1000-4000 мг/сут (22-57 мг/кг/сут) в 2 или 3 приема.
Эффективность: полная терапевтическая ремиссия – 27%;
урежение частоты – 53%, незначительный эффект -20%.
Побочные эффекты: 3 (возбудимость, нарушение сна).

Леветирацетам: выводы
Леветирацетам эффективен при всех видах парциальной эпилепсии (СПП с вторичной генерализацией, при фокальных моторных приступах, при миоклонических приступах).
Достижение ремиссии у пациентов фармакорезистентной эпилепсией.
Низкий уровень отмены из-за невыраженных побочных эффектов.

Леветирацетам - выводы
Новый механизм действия
Широкий терапевтический диапазон
Удобен в употреблении
- Фармакокинетика близкая к идеальной
- Быстрая титрация
- Нет известных взаимодействий
- Двукратный приём