Сравнительная оценка результатов испытаний «Растворение» и «Распадаемость»

Связь между растворением
и распадаемостью
План лекции
• Научное обоснование
• Возможность отказа от теста «Растворение»: ICH Q6A
• Методы установления взаимосвязи
• Результаты для исследуемого образца
• Результаты для всей продуктовой линии данного ЛВ
• Установление спецификаций теста «Распадаемость»
© PHAST GmbH, www.phast.de
2

Предварительно необходимо
провести оценку рисков
Включает в себя
• ЛС для лечения неотложных состояний (например,
противоэпилептические)
• Узкий терапевтический индекс (согласно
приложению к SUPAC IR)
• Полная оценка ЛС согласно БКС
- стабильность в ЖКТ
- энтерогепатическая циркуляция
- область абсорбции в ЖКТ …
• Оценка лекарственной формы
-вспомогательные вещества
© PHAST GmbH, www.phast.de
3

Цели испытания «Растворение»
• предсказание изменений биодоступности,
суррогатного параметра терапевтической
эффективности
•
оценка устойчивости как параметра
стабильности ЛС
критические параметры производства
•
В контроле качества для исследования
однородности качества ЛС в рамках
технологического диапазона
производственного процесса
© PHAST GmbH, www.phast.de
4

Предсказание
биофармацевтического
поведения ЛС на основании БКС
© PHAST GmbH, www.phast.de
5

Биофармацевтическая
классификационная система
• проницаемость ЛВ
в изолированном сегменте
тонкого кишечника человека
при рН 6,5
© PHAST GmbH, www.phast.de
6
• растворимость ЛВ
в физиологическом
диапазоне рН

БКС – основа для установления
спецификации для испытания
«Растворение»
определение растворимости
ЛВ «высоко растворимо» если отношение дозы к
растворимости составляет менее 250 мл
Максимальная дозировка ЛС растворима в буферных растворах
в физиологическом диапазоне (рН 1,2 – 8,0) при 37°C. Определяют
отношение максимальной дозировки к минимальной концентрации
ЛВ, полученной при определении растворимости в буферных растворах
т.е.: ЛВ «Х» имеет минимальную растворимость при pH 1,2 1,5 мг/мл.
Таблетки представлены в дозировках 200 и 300 мг.
300 мг / 1,5 мг/мл = 200 мл -> ЛВ имеет «высокую растворимость»
© PHAST GmbH, www.phast.de
7

Биофармацевтическая
классификационная система
растворимость
проницаемость
пример 1 высокая
высокая
пример 2 низкая
высокая
пример 3 высокая
низкая
пример 4 low
низкая
© PHAST GmbH, www.phast.de
8

Спецификации испытания
«Растворение»
ЛФ немедленного высвобождения согласно
требованиям FDA:
ЛФ немедленного высвобождения считается быстро растворимой, если ≥ 85% ЛВ от заявленного содержания высвобождается в
течение 30 мин
Аппарат 1 при 100/150 об/мин или Аппарат 2 при 50/75 об/мин
в 900 мл каждой из нижеперечисленных сред:
0,1 М HCl или искусственный желудочный сок без ферментов, и
буферный раствор рН 4,5, и
буферный раствор рН 6,8 или искусственный кишечный сок без ферментов
© PHAST GmbH, www.phast.de
9

Руководство ICH Q 6A …
Схема принятия решения # 7:
Установление норм для теста «Растворение»
1. Какие нормы теста «Растворение» являются приемлемыми?
ЛФ модифицированного
высвобождения?
Растворимость ЛВ при
37 ± 0.5°C «высокая» в
физиологическом
диапазоне рН? (D/S ≤ 250 мл
при рН 1,2 – 6,8)
Обычно приемлемы нормы теста
«Растворение» по одной точке
с нормированием нижнего
предела
© PHAST GmbH, www.phast.de
ДА
10
НЕТ

Используем руководство ICH …
ЛФ быстро-
растворима?
(Высвобождение >80%/15 мин
при pH 1,2, 4,0, 6,8)
ДА
Есть ли взаимосвязь
между растворением
и распадаемостью?
© PHAST GmbH, www.phast.de
НЕТ
11
Обычно приемлемы нормы теста
«Растворение» по одной точке
с нормированием нижнего предела
Обычно приемлемы нормы теста
«Растворение» по одной точке
с нормированием нижнего предела
Обычно приемлемы нормы
теста «Распадаемость»
с нормированием верхнего
предела времени

Связь между растворением
и распадаемостью
сама по себе не является корреляцией:
• распадаемость в контроле качества ЛС – это время полного
завершения кинетического процесса (время)
• растворение в контроле качества ЛС представляет собой
количество ЛВ, высвободившегося за единицу времени (скорость)
• отсутствуют аналогичные параметры для корреляции
Была ли установлена
взаимосвязь между
растворением
и распадаемостью?
© PHAST GmbH, www.phast.de
12

распадаемость – это отдельный этап растворения или
его необходимое условие для ЛФ немедленного
высвобождения
необходимое условие для растворения
ЛФ немедленного высвобождения
растворение – это сложный процесс
• растворение с поверхности таблетки
• процесс распадения и увеличение площади поверхности
• деаггрегация и разделение вспомогательных веществ и ЛВ
• растворение частиц ЛВ
© PHAST GmbH, www.phast.de
13
Связь между растворением
и распадаемостью

Растворение – это
сложный процесс
# Молекулы ЛВ
высвобождение
° °
••
• •••
°
°
•
••
° ° °
° ° ° °
• • • •
• • •
• • •
•••
• •
• •
≈ ≈
≈
≈ ≈
≈
© PHAST GmbH, www.phast.de
USP: основы растворения, 2009
14

Сигмовидный профиль растворения
твердых дозированных ЛФ
100%
Окклюзия,
нестабильность…
Mechanical Lag
+
Смачивание
Деаггрегация
0%
© PHAST GmbH, www.phast.de
Распадение
Время
USP: основы растворения, 2009
15

Связь между растворением
и распадаемостью
Пример для ЛС I класса БКС
© PHAST GmbH, www.phast.de
16

Связь между растворением
и распадаемостью
протокол исследования:
• подтвердите, что распадаемость является
необходимым условием для растворения
• установите сопоставимые параметры
- т.е. количество высвободившегося ЛВ в момент полного
распадения на аппарате для теста «Растворение»
• сравните аналогичные параметры для:
- свежепроизведенные серии ЛС
- образцы для оценки стабильности методом ускоренного старения
- архивные данные для успешно выпущенных серий ЛС
• принятие допущения: количество высвободившегося ЛВ в момент полного распадения на аппарате для теста «Распадаемость» сопоставимо с таковым для аппарата для теста «Растворение»
© PHAST GmbH, www.phast.de
17

Объект исследования: ЛС «M»,
имеющее ЛФ немедленного
высвобождения
форма
таблетки
особая*1
особая*
особая*
особая* 1
особая* 1
⚪*1
⚪
⚪*2
⮿
⮿*2
C-вспомогат. в-ва
мг в таблетки
1.0
5.0
масса таб. / мг
174
174
174
174
174
174
*1 тест «Растворение» проводили на аппаратах 1-3
*2 тест «Растворение» проводили только на аппарате 1
⚪ = таблетка округлой формы
особая = анизодиаметрическая
⮿ = таблетка округлой формы с крестообразной насечкой
© PHAST GmbH, www.phast.de
18

Методика: тест «Растворение»,
n=12
Аппарат
<2>
<2>
<2>
рН среды
pH 1,2
pH 4,5
pH 6,8
среда
дегазированная
дегазированная
дегазированная
объем среды
500/900 мл
500/900 мл
500/900 мл
скорость вращения
100 об/мин
100 об/мин
100 об/мин
температура
37°C
37°C
37°C
Временные точки отбора проб: спустя 5, 10, 15, 20, 25, 30, и 45 мин
и во время полного распадения
© PHAST GmbH, www.phast.de
19

Методика: тест «Распадаемость»
согласно USP/Ph.Eur.
• n=12
• среда: вода
отбор проб
• во время полного распадения ЛФ
• в области, валидированной перед испытанием
• объединенные образцы для n=6
© PHAST GmbH, www.phast.de
20

Методика: количественное
определение, обработка данных
количественное определение
• производная спектроскопия
обработка данных
• время распадения
- согласно НД / фармакопейным требованиями
- при помощи теории статистического моментного анализа
• профили растворения
- согласно спецификациям ICH
при помощи теории статистического моментного анализа
© PHAST GmbH, www.phast.de
21

Теория статистического моментного
анализа: средние времена
M
=
количество высвободившегося ЛВ
MDTvitro
=
среднее время растворения in vitro
© PHAST GmbH, www.phast.de
22

Аддитивность средних времен
Средние времена: преобразование данных с учетом асимметрии
распределений
•стадии процесса накладываются друг на друга и, таким образом,
распределения также накладываются
• согласно теории статистического моментного анализа, статистические
моменты суммируются
MDT pH 1,2 = MDgT_Dissol1,2 + MDislnT 1,2
MDT pH 1,2 среднее время растворения на аппарате для теста
«Растворение» при pH 1.2
MDgT_Dissol1,2 среднее время распадения на аппарате для теста
«Растворение» при pH 1.2
MDislnT 1,2 среднее время полного растворения после распадения на
аппарате для теста «Растворение» при pH 1.2
© PHAST GmbH, www.phast.de
23

Результаты: Растворимость
pH 1.2
125
103.1
pH 1.2
250
97.2
pH 4.0
125
106.3
pH 4.0
250
97.0
pH 6.8
125
100.5
pH 6.8
250
104.3
установлено: максимальная дозировка ЛС растворима
не более чем в 250 мл
© PHAST GmbH, www.phast.de
24

Установление взаимосвязи: БКС
Растворимость:
• данные подтверждают хорошую растворимость
Проницаемость:
• данные подтверждают хорошую проницаемость (данные НД)
таким образом, субстанция «M» относится к
I классу БКС
© PHAST GmbH, www.phast.de
25

Результаты: кинетика растворения
product
pH
5
10
15
20
25
30
45
name /
geometry
M / ⚪
1.2
102.8
103.1
103.3
102.6
102.4
102.9
102.6
4.5
86.5
90.9
94.3
96.7
96.5
96.8
99.4
6.8
92.3
96.7
98.3
100.2
101.1
100.4
101.9
1.2
102.8
103.1
103.3
102.6
102.4
102.9
102.6
4.5
86.5
90.9
94.3
96.7
96.5
96.8
99.4
растворение >> 80 % в течение 30 мин и 15 мин
© PHAST GmbH, www.phast.de
26

Результаты: количество
высвободившегося ЛВ в момент
распадения при рН 1,2
Таблетки на аппарате
для теста «Растворение»
рН 1,2
product name/
geometry
M 1.25 / ⚪
время распадения
на аппарате
для теста
«Растворение»
Индекс
1 60.0
2 65.0
3 60.0
4 60.0
кол-во
высвободившегося
ЛВ (%)
64.8
89.2
87.5
78.9
5
60.0
91.7
6
60.0
79.0
7
55.0
86.2
8
55.0
87.8
9
55.0
91.5
10
60.0
98.3
11
65.0
85.7
12
65.0
89.6
© PHAST GmbH, www.phast.de
27

Результаты: тест «Растворение»
для ЛС «M» 1,25, таблетки округлой формы
© PHAST GmbH, www.phast.de
28

Кол-во высвободившегося ЛВ на аппарате 2
при pH 1,2, 4,5, и 6,8 и время распадения
в воде (среднее значение, n = 12)
© PHAST GmbH, www.phast.de
29

© PHAST GmbH, www.phast.de
30
Результаты: тест «Растворение»
для ЛС «M» 2,5, таблетки с
модифицированным высвобождением

Результаты исследования
• У параметра «MDgT_Disint» вариабельность выше,
чем у MDT при pH 1,2 – 6,8
• Результаты теста «Распадаемость» более
вариабельны, чем результаты теста «Растворение»
• По параметру «MDgT_Dissol» при рН 4,5 и 6,8 можно
сделать вывод, что процесс распадения наиболее
вариабельная стадия процесса высвобождения, в то
время как параметр «MdislnT» при рН 4,5 и 6,8
значительно менее вариабелен
© PHAST GmbH, www.phast.de
31

Выводы
• Процесс распадения является необходимым условием для
высвобождения ЛВ
• Во время полного распадения уже высвобождается
относительно постоянное количество ЛВ
• Это утверждение верно как для аппарата для теста
«Растворение», так и для теста «Распадаемость»
• Стадии процесса высвобождения накладываются друг
на друга, они могут быть точно описаны с помощью
теории моментного статистического анализа
• Процесс распадения является наиболее вариабельной
стадией процесса высвобождения ЛВ
Взаимосвязь между распадаемостью и растворением
является причинно-следственной связью
© PHAST GmbH, www.phast.de
32

Схема принятия решения #7
согласно ICH Q6A: критерии
соответствуют
 не является ЛФ с модифицированным высвобождением
 растворимость высокая в физиологическом диапазоне рН 1,2 – 6,8
растворение полное и быстрое. При всех условиях эксперимента
более 80 % ЛВ высвободилось в течение 15 мин
Не аналогичные результаты тестов «Растворение» и «Распадаемость»
Отсутствует значимая линейная стохастическая взаимосвязь
Взаимосвязь распадаемости и растворимости: распадение –
лимитирующая стадия процесса растворения
Результаты для аппаратов для теста «Растворение» и «Распадаемость»
совпадают (данные не приведены)
Результаты теста «Распадаемость» обладают большей
вариабельностью
Данные, полученные для исследуемых серий отражают свойства ЛС
(архивные данные)
Заключение:
От теста «Растворение» возможно отказаться при контроле качества
всех серий данного ЛС, включая исследуемую
© PHAST GmbH, www.phast.de
33

Заключение: устанавливаем
спецификацию
От теста «Растворение», как биофармацевтически
релевантной процедуры, можно отказаться!
• Распадаемость является необходимым условием для
растворения и может использоваться для посерийного
контроля ЛС
• Сравнение результатов теста «Распадаемость» и «Растворение»
на аппарате для теста «Распадемость» позволяет сузить нормы
спецификации до 5 мин (Ph,Eur. / USP: 15 мин)
Для всех дозировок ЛС «М» немедленного
высвобождения были установлены нормы теста
«Распадаемость»: не более 5 мин
© PHAST GmbH, www.phast.de
34