ВИЧ-ассоциированные лимфомы

Цель: Изучить факторы риска и эпидемиологические аспекты лимфопролиферативных заболеваний при ВИЧ-инфекции, классификацию и типы лимфом, диагностику, клиническое течение и лечение лимфопролиферативных заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов

Эпидемиология неходжкинских лимфом
Влияние ВААРТ на риск развития лимфом
Классификация лимфом
Клинические провления и диагностика
Лечение неходжкинских лимфом
Лимфогранулематоз
Многоочаговая болезнь Кастлемана

Wolf T et al., XV International AIDS Congress,
Bangkok 2004, ThOrB1403
Частота неходжкинских лимфом по данным Франкфуртской когорты

Wolf T et al., XV International AIDS Congress,
Bangkok 2004, ThOrB1403
Продолжительность жизни пациентов до и после начала эры ВААРТ
Средняя продолжительность жизни:
- до ВААРТ 135,0 дней
- ВААРТ 276,0 дней

Polesel et al. AIDS 2008;22:301-6
Риск развития лимфом уменьшается в течение первых 12 месяцев ВААРТ(Swiss cohort)
У всех пациентов на ВААРТ уменьшается риск, но больше при высоком уровне CD4-лимфоцитов (Swiss cohort)

Снижение частоты и положительное влияние на течение
Снижение частоты менингеальных проявлений (Navarro et al. Haematologica 2008;93:149-50)
Двукратное повышение CD4 лимфоцитов связано с двукратным снижением риска СПИД-ассоциированных опухолей
Риск в 20 раз выше при CD 4< 50 /мкл
Другие риски СПИД-ассоциированных опухолей: МСМ, возраст, другие проявления СПИД (D:A:D.AIDS 2008:2143-2153)
Недостаточное подавление ВН является дополнительным риском по данным German CLINSURV когорты и EUROSida
(Zoufaly et al. Abstract 16, 15th CROI, Boston, 3-6th Feb. 2008 - Kirk O et al. Blood 2001;983406-12)
Влияние ВААРТ на риск развития лимфом
Хорошая новость, так ли это?

Первичные диагнозы СПИД во Франкфуртской когорте (1982 – 2006)
With kind permisssion of Prof. E.B. Helm

Смертность при ВИЧ-инфекции во Франции
„Mortalité 2000 et 2005“
Lewden C et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;48:590-7
2005

Относительный риск развития различных лимфом у ВИЧ-инфицированных по сравнению с не инфицированными ВИЧ пациентами

Субтипы СПИД-ассоциированных НХЛ
90% В-клеточного происхождения
1. 40 – 60% Диффузные крупноклеточные лимфомы
Иммунобластные
Центробластные
Апластические
Т кл / гистиоцитарные
Плазмабластные
2. 30 – 40% Беркитт-подобные
3. 1 – 3 % Первичная инфильтрация, полостные НХЛ

Еще более непонятно …
Плазмабластные лимфомы?
Редкий субтип с частым поражением ротовой полости
Разделяются:
Ротовой полости и слизистых
Полостей тела (Первичная лимфома серозных оболочек) и плотных органов
В сочетании с болезнью Кастелмана
Маркеры плазматических клеток:
CD38+, MUM1+, EMA +/-, CD30+/-, CD45 +/-
Часто связь с EBV, HHV8 или обоими вирусами
from: Carbone A et al. Am J Hematology 2008;83:763-4

Wolf T et al. XV International AIDS Congress, Bangkok 2004, ThOrB1403
Исходные характеристики пациентов, Франкфурт

Wolf T et al. XV International AIDS Congress,
Bangkok 2004, ThOrB1403
Исходные характеристики

Kirk O et al. Blood 2001;98:3406-12
Int Collaboration on HIV-associated Cancer. J Nat Cancer Inst 2000;22:1823-9
Влияние ВААРТ в меньшей степени относится к Беркитт НХЛ!

Pre-HAART
HAART
Выживаемость при Беркитт лимфомах хуже, чем при крупноклеточных лимфомах
Lim ST et al. J Clin Oncol 2005;23:4430-8

Медиастинальный объем

Вовлечение ЦНС
Люмбальная пункция необходима для диагностики
MTX (метотрексат) 15 мг интратекально для профилактики

НХЛ молочной железы
Работа совместно с гинекологами!

Анн-Арборская классификация
A Бессимптомное течение
B Общие симптомы:
а) необъяснимая потеря веса более, чем на 10% за последние 6 мес, и/или
б) необъяснимая персистирующая или рецидивирующая лихорадка > 38°C, и/или
в) профузные ночные поты.

65 – 70%
30 – 35%
B-Симптомы: 60 % (!)
Как минимум 1 экстранодальный очаг: 60 – 80% (!)
Глазницы
Селезенка
ЦНС
КМ
Сердце
ЖКТ
Слизистые
Половые органы
Почки
Клинические проявления при ВИЧ-инфекции

Диагностический план
КТ головного мозга, КТ шеи и грудной полости, КТ УЗИ живота
Биопсия, лучше хирургическое удаление самых важных ЛУ
Костномозговая пункция и биопсия!, люмбальная пункция
Кровь мазки, ЛДГ, креатинин, АЛТ, АСТ, ГГТ, билирубин
ЭКГ, УЗИ сердца (антрациклины!)
Функция легких (Блеомицин)
ß2-микроглобулин, CD20, CD138
CD4, Toxo-, Lues-, CMV, гепатиты В и C, ТБ
…. И все остальное, что бы ни смог придумать зав.отделением на следующем обходе....

Инфильтрация селезенки до и после химиотерапии

Парааортальные ЛУ до и после химиотерапии

R-CHOP режим
Циклы повторятся на 21 день (CHOP 21) или на 14 (CHOP 14)
CHOP 14 лучшая выживаемость у пожилых (J Clin Oncol 2004;22:6500)
CHOP 14 лучше с использованием G-CSF стимуляции (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор)

Ретуксимаб при ВИЧ–инфекции - безопасно и эффективно?
Полная ремиссия: 58% R-CHOP, 50% CHOP (p=.371)
Степень ¾ нейтропении: 39% R-CHOP, 17% CHOP (p=0.012)
Летальность из-за инфекций: 15% R-CHOP (сепсис = 6), 2% CHOP (p=.02)
Среднее количество CD 4 лф : 128/мкл R-CHOP, 158/мкл CHOP
8 из 15 смертей из-за инфекций при R-CHOP имели CD4 < 50 /мкл
Kaplan et al. Blood 2005;106:1538-13 – AIDS malignancy consortium (AMC) Trial 010

Spina et al. Blood 2005;15:1891-7
Полная ремиссия 70%, продолжительность жизни 2 года без рецидивов - 59%
Weiss et al. Cancer 2006;106:1560-8
Продолжительность жизни со стандартным риском (CD4>50/мкл нет ОИ) сравнима с не ВИЧ инфицированными (3 года - 60%, CR=79%)
Использовать осторожно, особенно при низких показателях CD4
Ретуксимаб при ВИЧ-инфекции – безопасно и эффективно?

Интенсивная химиотерапия Беркитт и Беркитт-подобных НХЛ
Блоки: A1 – B1 – A2 – B2 – A3 – B3
Блок A
Блок B
Лучше ответ (CR 75 vs. 40%) и продолжительность жизни (1 год 65% vs. 44%) чем при CHOP (n=51, 30/31) (Hoffmann C et al. Leuk Lymph 2006;47:1872-80)

ВААРТ и химиотерапия
Избегать кумулятивной токсичности:
DDI/D4T, меньше другие НИОТ и винкристин: полинейропатия AZT и все химиопрепараты: миелосуппрессия
ABC в соответствии с HLA: РГЧ и нейтропеничекая лихорадка трудноотличимы
ВААРТ может быть назначена в течение химиотерапии:
Только 5 % пациентов прекращают ВААРТ во время химиотерапии (против 35% при нелеченном заболевании). (Simcock et al. Antiviral Therapy 12;931-9)

ВААРТ и химиотерапия
ПИ ?
ННИОТ ?
Новые препараты?
Барьер резистентности
Мало данных о взаимодействиях
Количество таблеток и мукозит

Wolf T et al. XV International AIDS Congress, Bangkok 2004, ThOrB1403
Продолжительность жизни в зависимости от ремиссии
Успех - это достижение ремиссии!

Лимфогранулематоз

У ВИЧ- инфицированных заболеваемость лимфогранулематозом в 5-10 раз выше, чем у ВИЧ-отрицательных.
По некоторым подтипам, например, лимфоцитопеническом и смешанноклеточном, относительный риск еще выше
Поражение средостения встречается значительно реже, чем у ВИЧ-отрицательных
Преобладание случаев с клетками Рид-Штернберга, а также четкая связь с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, частота которой в разных исследованиях составила 80-100%
Отличия лимфогранулематоза
у ВИЧ-инфицированных по сравнению с не инфицированными ВИЧ пациентами

Схема ABVD (4 двойных цикла, повтор с 29-го дня)*