Факторы, влияющие на гликемический контроль

ЧТО ТАКОЕ ФАРМАКОГЕНЕТИКА?
Есть «+» эффект, нет побочных
Нет «+» эффекта, нет побочных
Нет «+» эффекта, есть побочные

ПОНЯТИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ОКНА

ПОЧЕМУ ТАК?
Время, t
Концентрация в крови, С
Сmax
Tmax
Минимальная терапевтическая
концентрация
K(el) = K(u) + K(al) + K(met)
В неизменном виде с мочой
В неизменном виде другими системами
Метаболизируется

КОГДА НУЖНО ГЕНОТИПИРОВАНИЕ?
Kim et al. 2007
Препарат
Часто используется?
Имеет значимые НЯ?
Генетический полиморфизм
Клинически значим?
Часто встречается?
Приводит к развитию НЯ? (неэффективность или токсичность)
Доказана связь между ФГ и ФК
Определение полиморфизма гена для выявления групп риска
В группах риска – оптимизация дозы или другой препарат

ПРЕПАРАТЫ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ
Zhou et al. 2016
Снижение HbA1c (эффективность)
TCF7L2
KCNJ11
CYP2C9
Коррекция дозы
CYP2C9
Частота гипогликемий
CYP2C9

Частота назначения
Клинические эффекты
Частота в популяции
Решение о целесообразности генотипирования

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Дикий генотип – CYP2C9 *1/*1
Сниженная ферментная активность *3 по сравнению с *1
Снижение клиренса препарата при пероральном приеме у носителей *3 (до 83.7 %) и у *2 (на 18.5 %) in vitro
Снижение клиренса препарата у носителей *2 и *3 in vivo и в клинических исследованиях
Повышение стимулированной секреции инсулина
Большее снижение HbA1c
Большая вероятность достичь FPG<6.0 ммоль/л
Большая площадь под кривой концентрация-время, большая Сmax
Более высокая частота гипогликемий у носителей *2 и *3 при одинаковом обучении пациентов
*2/*2
*2/*3 *3/*3

ЧАСТОТА В ПОПУЛЯЦИИ

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ФЕНОТИПОВ В РОССИИ
Extensive metabolism
Intermediate metabolism
Poor metabolism

ЧТО ЕЩЁ НЕИЗВЕСТНО?
Какую именно дозу СМ должны получать пациенты с полиморфизмом CYP2C9?
Насколько высокой должна быть доза препаратов СМ для носителей дикого генотипа?
Как эти дозы соотносятся со средней дозой по популяции?
Можно ли избежать подбора путем эскалации доз, уменьшив время нахождения пациента в нецелевом диапазоне гликемии?

ЧТО ПРОИСХОДИТ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ?
У пациентов с полиморфными аллелями CYP2C9*2 и *3 требовалась значимо более низкая суточная доза гликлазида в сравнении с пациентами с «диким» генотипом CYP2C9*1/*1 (58,9 ± 21,2 против 77,0 ± 30,2 , p = 0,012).
Гипогликемии достоверно чаще встречались у пациентов-носителей полиморфных аллелей CYP2C9*2 и *3 в сравнении с больными, имеющими «дикий» вариант гена (p<0,05); ОШ = 5,14.
Средние уровни HbA1c через 6 месяцев терапии у пациентов с «диким» генотипом CYP2C9*1/*1 и у пациентов с полиморфными аллелями CYP2C9*2 и CYP2C9*3 в группе "респондеров" статистически не различались (6,47±0,38 против 6,41±0,38, p = 0,53).