Передача гормонального сигнала через мембрану

Рецепторы гормонов
1) Мембранные рецепторы
Клетка
Ядро
2) Внутриклеточные (ядерные) рецепторы
По расположению рецепторы разделяют на:

I. Мембранные рецепторы гормонов
Мембранные рецепторы составляют большинство рецепторов.
Молекула лиганда в данном случае не проникает сквозь мембрану, она связывается с внеклеточной частью таких рецепторов, вызывая изменения их конформациии, особенно, его внутренней части.
Изменение конформации ведет к открытию участков связывания внутриклеточных молекул на внутренней части рецептора, что запускает передачу сигнала (сигнализацию) внутрь клетки, путём вторичных молекул-мессенджеров (посредников) .
Такая организация обеспечивает относительно быструю рецепцию внешних сигналов (в течение минут) и передачу информации о них внутрь клетки.

I. Мембранные рецепторы гормонов
Эту группу рецепторов можно разделить на:
1) Рецепторы, не обладающие ферментативной активностью:
Ассоциированные с G-белками;
Ассоциированные с тирозинкиназами класса Janus (JAK-киназами)
2) Рецепторы, обладающие ферментативной активностью:
тирозинкиназы;
серинтреонинкиназы;
гуанилатциклазы.

1. Рецепторы без ферментативной активности
Рецепторы без ферментативной активности – подтип трансмембранных рецепторов, которым для воздействия на каскад вторичных мессенджеров необходимо активировать или связать цитоплазматический или мембранный фермент.
После активации рецепторы запускают несколько сигнальных путей, однако лишь один из них является доминирующим, в то время как остальные играют второстепенные роли, например, обеспечивая перекрёстное взаимодействие между рецепторами.

1.1.Рецепторы, ассоциированные с G-белками
Рецепторы, ассоциированные с G-белками – один из наиболее изученных классов мембранных рецепторов.
Рецепторы этой группы состоят из
1) внеклеточного домена;
2) семидоменной трансмембранной части (7 α-спиралей, проходящих через мембрану);
3) внутриклеточного домена.
G-белок
Семидоменная трансмембранная часть
Внеклеточный домен
Внутриклеточный домен

1.1.Рецепторы, ассоциированные с G-белками
С такими рецепторами связан ассоциированный с мембраной адапторный белок с гуанозинтрифосфатазной (ГТФазной) активностью — G-белок.
G-белки – гетеротримерные комплексы, состоящие из:
При связывании лиганда рецептор претерпевает конформационные изменения, передающиеся на G-белок. Тот, в свою очередь, воздействует на эффекторные молекулы, изменяя концентрации вторичных мессенджеров в цитоплазме.

1.1.Рецепторы, ассоциированные с G-белками
Ферментативной (ГТФазной) активностью обладает только
α-субъединица G-белка. В неактивной форме она связана с гуанозиндифосфатом (ГДФ), но при взаимодействии с комплексом гормон-рецептор ГДФ заменяется на ГТФ, снижая сродство G-белка к рецептору.
Из-за этого белок отсоединяется от рецептора и диссоциирует на α- и βγ-субъединицы.
Далее до гидролиза ГТФ α-субъединица успевает осуществить свою специфическую функцию, а после – вновь объединяется с βγ-субъединицами с образованием исходного G-белка

Схема действия G-белка

1.1.Рецепторы, ассоциированные с G-белками
Наиболее хорошо изученные пути передачи сигнала с помощью ассоциированных с G-белком рецепторов:
1) Аденилатциклазная система;
2) Инозитолфосфатная система (фосфоинозитидный путь)

1.1.1.Аденилатциклазная система
Работа аденилатциклазной системы связана с ферментом аденилатциклазой и его продуктом – циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ)
К гормонам, использующим аденилатциклазную систему относятся например:
Адреналин (через β-адренорецепторы)
Глюкагон
Дофамин
Адренокортикотропный гормон (АКТГ)
Меланоцит-стимулирующий гормон (МСГ)
Паратгормон
Тиреотропный гормон

1.1.1.Аденилатциклазная система

1.1.1.Аденилатциклазная система

1.1.2.Инозитолфосфатная система
Эта система связана с активацией фермента фосфолипазы Сβ. Субстратом этого фермента является фосфотидилинозитолбифосфат(ФИФ2).
Вторичными мессенджерами в этой системе являются инозитолтрифосфат (ИФ3), диацилглицерол (ДАГ) и Ca2+.

1.1.2.Инозитолфосфатная система
Гормоны, использующие инозитолфосфатную систему:
Адреналин (через α-адренорецепторы)
Окситоцин
Вазопрессин (через V1-рецепторы)
Ацетилхолин (через М1-рецепторы)
Гистамин (через Н1-рецепторы)

1.1.2.Инозитолфосфатная система

1.1.2.Инозитолфосфатная система

1.1.3. МАР-киназный путь
Помимо указанных выше, для рецепторов, сопряженных с G-белками, существует важный дополнительный сигнальный путь – каскад митоген-активируемых протеинкиназ (МАР-киназ), регулирующих выживание, дифференцировку и апоптоз клеток.
Принцип их действия заключается в поэтапном фосфорилировании МАР-киназами верхнего уровня МАР-киназ нижнего уровня.
Сначала комплекс лиганд-рецептор активирует малые ГТФазы, которые запускают киназы киназ МАР-киназ (МАРККК). Те, в свою очередь, активируют киназы МАР-киназ (МАРКК), которые запускают эффекторные МАР-киназы (МАРК).
Далее МАРК фосфорилирует факторы, определяющие будущее клетки – дифференцировку или апоптоз.

1.1.3. МАР-киназный путь

1.2. Рецепторы, ассоциированные с JAK-киназами
Принципиально отличным классом рецепторных молекул являются рецепторы, сопряженные с тирозинкиназами класса Janus (Jak-киназами).
В отличие от описанных ранее молекул, для эффективной передачи сигнала с таких рецепторов необходима их димеризация вокруг молекулы-агониста.
При малой концентрации гормона (число молекул гормона много меньше числа рецепторов) он связывается с двумя молекулами рецептора, позволяя их внутриклеточным доменам сблизить Jak-киназы, которые начинают фосфорилировать друг друга, активируя передачу сигнала.
Однако при равной концентрации агониста и рецептора передача сигнала по такому механизму невозможна, так как каждый рецептор связан с лигандом, что препятствует их димеризации.

1.2. Рецепторы, ассоциированные с JAK-киназами
К рецепторам, сопряжённым с JAK-киназами относятся три семейства: Семейство рецепторов группы соматотропина, лептина, эритропоэтина и интерлейкинов (кроме IL-10);
Семейство рецепторов интерферонов и IL-10;
Семейство рецепторов Т- и В-лимфоцитарных антигенов.

1.2. Рецепторы, ассоциированные с JAK-киназами
Структурно каждый мономерный рецептор, ассоциированный с тирозинкиназой класса Janus, состоит из 3 частей

1.2.1. STAT-путь
Кроме того, эти рецепторы также могут передавать сигналы по МАР-киназному и фосфатидилинозитольному путям

2. Рецепторы с ферментативной активностью
Рецепторы, обладающие ферментативной активностью – при взаимодействии лиганда с рецептором активируется внутриклеточная часть (домен) рецептора, имеющий каталитическую (тирозинкиназную или тирозинфосфатазную или гуанилатциклазную) активность. По этому механизму действуют соматотропин, инсулин, пролактин.

2.1. Рецепторные тирозинкиназы
Рецепторные тирозинкиназы – трансмембранные белки с ферментативной активностью и одним трансмембранным доменом, связывающие инсулин, инсулиноподобный фактор роста (ИФР) и другие ростовые факторы.
Рецепторные тирозинкиназы димеризуются вокруг лиганда, после чего фосфорилируют друг друга.
Специфичность связывания факторов роста рецепторными тирозинкиназами достигается за счёт вариабельности внеклеточного домена, который может содержать:
Иммуноглобулин-подобные последовательности;
Богатые цистеином домены фибронектина III;
Домены, богатые лейцином;
EGF-подобные домены (подобные эпидермальному фактору роста).

2.1. Рецепторные тирозинкиназы

2.1. Рецепторные тирозинкиназы
Передача сигнала рецепторными тирозинкиназами осуществляется по фосфоинозитидному (за счёт активации фосфолипазы Сγ) и MAP-киназному каскадам.
Общий механизм передачи сигнала на эти пути заключается в связывании адапторных белков, которые после фосфорилирования тирозинкиназным доменом рецептора активируют сигнальные каскады.
Особенностью таких белков является наличие SH2 и SH3 доменов, позволяющих взаимодействовать с фосфорилированными остатками тирозина.

2.1. Рецепторные тирозинкиназы
Пути передачи сигнала с рецепторной тирозинкиназы на примере рецептора факторов роста фибробластов (FGF)

2.2. Рецепторные серинтреонинкиназы
Рецепторные серинтреонинкиназы – трансмембранные белки с ферментативной активностью, связывающие димерные лиганды (активины, ингибины, миостатин) и состоящие из рецепторов двух типов:
пары рецепторов с конститутивной активностью (рецепторы II типа);
пары рецепторов с индуцибельной активностью, активируемых фосфорилированием (рецепторы I типа).
После связывания димера гормона парой рецепторов II типа они фосфорилируют пару рецепторов I типа, активируя их каталитическую активность.
Рецепторные серинтреонинкиназы преимущественно проводят сигнал по Smad и TAK путям

2.2.1. Smad-путь
После взаимодействия с димером сигнальной молекулы рецепторы II типа активируют рецепторы I типа, позволяя тем связать и активировать фосфорилированием R-Smad (регуляторный Smad).
Фосфорилированный R-Smad, объединяясь со Smad4, проникает в ядро, где в комплексе с кофакторами воздействует на гены-мишени (в т.ч. гены-активаторы МАР-киназного пути).
Для предотвращения гиперактивности Smad-пути в клетке постоянно присутствует белок ингибитор – i-Smad, блокирующий фосфорилирование R-Smad и его последующее объединение со Smad4.
2.2.2. TAK-путь
Активированный рецептор фосфорилирует ТАК1-киназу (также активируется через рецепторы с доменами смерти), которая активирует JNK-киназу (входит в МАР-каскад) и белок p38, которые отвечают за выживание/гибель клетки.

2.2. Рецепторные серинтреонинкиназы

2.3. Рецепторные гуанилатциклазы
Рецепторные гуанилатциклазы – трансмембранные белки, способные индуцировать синтез цГМФ, связывающие натрийуретические пептиды, гуанилины и термостабильный бактериальный энтеротоксин.
Отличительной чертой рецепторов являются система из 3 петель во внеклеточном домене, образованных дисульфидными связями, и внутриклеточный домен, содержащий примембранный киназа-гомологичный домен и С-концевой гуанилатциклазный домен. Рецепторы с гуанилатциклазной активностью классифицируются на основании входящего в их состав гуанилатциклазного домена (NPR-А, NPR-В, NPR-С). Причём рецептор NPR-С обладает коротким внутриклеточным доменом и существует для связывания избытка сигнального соединения.
Механизм работы рецепторных гуанилатциклаз заключается в связывании киназогомологичными участками молекул АТФ, что позволяет гуанилатциклазным доменам сблизиться и начать выполнять свою функцию. Однако синтез цГМФ прекращается, как только киназогомологичные домены теряют эту способность.

II.Внутриклеточные рецепторы гормонов
Внутриклеточные рецепторы часто называют ядерными по месту выполнения их главной функции. Тем не менее, помимо ядра они могут быть локализованы и связывать свои лиганды в цитоплазме. Однако цитоплазматические рецепторы тоже перемещаются в ядро после связывания лиганда.
Их лигандами выступают жирорастворимые молекулы, такие как стероидные и тиреоидные гормоны. Они легко проникают через клеточные мембраны и попадают внутрь клетки путем простой диффузии.

II.Внутриклеточные рецепторы гормонов
Активация экспрессии генов является более медленной (в течение часов) реакцией, чем воздействие на уже существующие сигнальные белки, поэтому большинство реакций, вызываемых внутриклеточными рецепторами, имеют долгосрочный характер.
Механизм передачи сигнала через внутриклеточные рецепторы на примере кортизола:

II.Внутриклеточные рецепторы гормонов
Активированные внутриклеточные рецепторы контролируют экспрессию генов; они связываются со специальными последовательностями на ДНК, известными как гормон-чувствительные элементы (HRE, hormone response elements) и запускают или подавляют экспрессию соседних генов путем соответствующих изменений активности транскрипционных комплексов.
В дополнение, лиганд-связывающие домены этих рецепторов (LBD, ligand binding domain) контролируют ремоделирование хроматина за счет модификаций составляющих его белков, в основном регулируя ацетилирование гистонов.