Регуляция клеточного цикла

Регуляция клеточного цикла
Что регулируется: 1. Выбор пути
Митотический G0- период терминальная цикл дифференцировка
2. Каждый из периодов цикла 3. Количество и соотношение клеток, вступающих
в каждый из вариантов жизненного цикла
Чем регулируется: Набором регуляторных внутри- и внеклеточных факторов (несколько сотен)
1. Гормоны (эритропоэтин, инсулин и др.)
2. Ростовые факторы (тромбоцитарный, эпидермальный и др.)
3. Ферменты (циклинкиназы и др.)
4. Рецепторы (восприятие регуляторных сигналов)
5. Сигнальные молекулы (циклины, факторы транскрипции)
и др.

Регуляция пролиферации
Как регулируется:
1. Позитивная регуляция – синтез, накопление и активация комплекса факторов, запускающих каждый из этапов пролиферативного процесса (циклин-киназы, циклины и др.)
2. Негативная регуляция – синтез, накопление и активация комплекса факторов, блокирующих пролиферацию
(киназы P16 и P27 блокируют образование циклин-киназного комплекса или ингибируют его)
К факторам позитивной регуляции так же относятся и те, которые блокируют (инактивируют) факторы негативной регуляции.
Разрушение (протеолиз, активация протеосом убиквитин-лигазным комплексом) факторов позитивной регуляции блокирует вступление клеток в митотический цикл.
При продвижении по циклу после прохождения каждого из его периодов протеолизу подвергаются завершившие свое действие факторы предыдущего периода.

Генетическая регуляция клеточного цикла
Гены контроля пролиферации
Синтез факторов позитивной и негативной регуляции
протоонкогены гены-супрессоры Активация или инактивация определенного набора протоонкогенов и генов-супрессоров является условием синтеза и накопления факторов, необходимых для пролиферации клеток и прохождение каждого из периодов митотического цикла.
Мутации генов контроля пролиферации являются одним из обязательных условий канцерогенеза и развития онкологических заболеваний (мутация протоонкогена онкоген неконтролируемое усиление выработки митогенных факторов рост опухоли)

Регуляция клеточного цикла – часть сигнальных путей ц циклин-киназной
регуляции клеточного
цикла. Показана
лишь небольшая
часть (несколько
десятков) негативных
( (красные линии) и позитивных
(темные стрелки)
факторов регуляции, сопряженных
с циклин-киназным
комплексом

Регуляция клеточного цикла
Основные регуляторы митотического цикла -
белки циклины (А, В, D, E) и ферменты циклин-зависимые киназы (Cdk1-6). В каждом периоде цикла синтезируются свои циклины и киназы. Их объединение в циклин-киназные комплексы последовательно запускает строго определенные процессы цикла.
Образование и активация циклин-киназных комплексов находится под контролем большого количества факторов

Регуляция клеточного цикла
Специфические для каждого периода циклин-киназы и циклины синтезируются в цитоплазме, транспортируются в ядро и образуют активный комплекс. При завершении периода активности комплекс деградирует и подвергается протеолизу.

Регуляция клеточного цикла
Образование активного циклин-киназного комплекса при соединении циклин-киназы (Cdk) и циклина с последующим их фосфорилированием

Регуляция клеточного цикла – часть сигнальных путей ц циклин-киназной
регуляции клеточного
цикла. Показана
лишь небольшая
часть (несколько
десятков) негативных
( (красные линии) и позитивных
(темные стрелки)
факторов регуляции, сопряженных
с циклин-киназным
комплексом

Активация пролиферации –
2. Внутриклеточные факторы
Пример: Активация транскрипционного фактора E2F, активирующего ряд генов и запускающего синтез позитивных регуляторов пролиферации, в том числе, самого себя и циклина E.
не активная удаление p16
киназа Cdk4 активирует
Заблокирована циклин-
супрессором p16 киназный
комплекс,
который
инактивирует
Rb и
освобождает
Cупрессор E2F, активиру-
ретинобластомы Rb блокирует ющий гены
транскрипционный фактор E2F S-периода цикла

Регуляция пролиферации
Осуществляется согласованно посредством изменения количества и активацией (инактивацией) митогенов и супрессоров
Действует принцип отрицательных обратных связей – увеличение количества клеток активирует механизмы супрессии, и наоборот. В результате колебательная неравновесная система стабилизируется, поддерживая необходимое количество клеток.
Проявлением этих процессов являются циркадианные (околосуточные) ритмы пролиферации во всех обновляющихся тканях
3. Строго согласованная временнáя последовательность процессов клеточного цикла и циркадианных ритмов поддерживаются генами биологических часов (Tim, Bmal, Per, Cry и др.), синхронизируется между клетками и с внешними водителями ритма (датчиками времени)

Регуляция клеточной пролиферации

Регуляция пролиферации
4. Механизмы регуляции дублируются – единичные ошибки, как правило, исправляются. Нарушения процессов пролиферации происходят при повреждении нескольких звеньев регуляции, мутациях нескольких протоонкогенов или генов супрессоров.
Процесс канцерогенеза и развитие онкологических заболеваний обусловлены мутациями нескольких (3-6) генов. Определение этих генов или их продуктов – маркеров позволяет проводить диагностику и предупреждать развитие (или лечить) заболевания на ранних стадиях.
Пролиферацию клеток и митотический цикл контролирует более 200 генов. Нарушение пролиферации может быть связано с любыми их них и приводить к развитию разных заболеваний, связанных как с недостаточным, так и избыточным размножением клеток.
При одном заболевании могут нарушаться разные регуляторные звенья пролиферативных процессов.
У каждого больного могут быть свои особенности нарушений
Персонализированная медицина Таргетная терапия

Частоты мутаций рецептора эпидермального фактора роста и его сигнального пути при разных формах рака

Котировки бумаг компании Puma Biotechnology Inc. взлетели на 296% на фоне публикации обнадеживающих результатов тестирования лекарства от рака молочной железы (нератиниба)

Точки контроля митотического цикла
Являются одним из основных механизмов поддержания генетической стабильности и гомеостаза клеточных популяций
Точка рестрикции (R, Start) – запуск митотического цикла
Точки контроля в G1, S, G2 периодах и митозе
– проверка стабильности ДНК
- проверка завершенности процессов пройденного периода
- определение готовности к продвижению по циклу.
При нарушениях – остановка клеток, восстановление повреждений и продолжение цикла. Если нарушения невозможно исправить – запускается механизм гибели клеток - апоптоз.

Точки контроля митотического цикла
Принцип действия
Сенсорная система - обнаруживает ошибку
Сигнальный модуль - передает сигнал об ошибке
на мишень
Мишень – часть машины контроля клеточного цикла
остановка клеток исправление ошибок
в разных периодах
цикла запуск апоптоза

Точки контроля митотического цикла.
Роль BRCA в репарации

Механизмы действия контрольных точек
Разрывы ДНК
1- нитевые 2- нитевые
ATR сенсоры ATM (белки- киназы,
осуществляют
Chk 1 сигналы Chk 2 фосфорилирование)
Cdc 25 A P 53 (белок- супрессор,
фактор транскрипции)
Протеолиз в активация транскрипции
протеосомах ряда генов
P 21
Не активирует Ингибирует Арест
циклин – киназный комплекс клеток

Srinivas Venkatram, Kathleen L. Gould, Susan L. Forsburg