Так что же такое клиническое исследование?

Любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и/или фармакологических эффектов исследуемых продуктов и/или выявления нежелательных реакций на исследуемые продукты, и/или изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценить их безопасность и/или эффективность. Термины "клиническое испытание" и "клиническое исследование" являются синонимами

Немного из истории клинических исследований

от латинского названия оспы — Variola.

Первое рандомизированное исследование
Клиническое исследование с рандомизированными группами. Джеймс Линд. 1747 год
31 мая 1747 г. судовой врач британского линейного корабля «Солсбери» Джеймс Линд провел первое в мире клиническое исследование с рандомизированными группами, которым давали несколько разных препаратов и плацебо. Эксперимент показал, что единственное надежное средство против цинги, приводящее к выздоровлению, – это цитрусовые. Апельсины и лимоны.
Массовый характер цинга приобрела в эпоху Великих географических открытий. Сотни людей, теснившихся на судах скромного размера, месяцами питались мучным и рыбой либо солониной.

11 января 1922 года начались, в некотором смысле, первые клинически исследования . Умирающий от сахарного диабета пациент, Леонард Томпсон (14 лет), добровольно получил инъекцию инсулина, недостаточно, правда очищенную, что привело к недостаточному развитию эффекта и появлению аллергии. Вскоре 23 января, после повторной инъекции (лучше очищенной), молодому человеку стало намного лучше и он в последствии прожил до 1935г.
Ф. Бантингу и Дж. Маклеоду была присуждена Нобелевская премия о физиологи и медицине, которую они разделили с Ч. Бестом и Дж. Коллипом.
Эра инсулинотерапии и клинической практики началась!

Первый в мире пациент, получивший инсулинотерапию, Леонард Томпсон (1908-1935 гг.). В терминальной стадии диабета на руках у матери, в декабре 1921 года, когда он поступил в клинику Университета Онтарио. Состояние истощения: до появления инсулина единственным методом терапии было голодание. Оно позволяло отсрочить смерть на несколько месяцев.
Он же в феврале 1922 года. После 23 января 1922 года Томпсон почувствовал себя намного лучше. Он прожил ещё 13 лет и умер от пневмонии, с которой его ослабленный хроническим заболеванием организм не смог бороться. Создатель инсулинотерапии Фредерик Бантинг поддерживал с ним постоянную связь, как и с другими первыми 13 своими пациентами. Некоторые из них прожили на инъекциях ещё полвека.

В качестве примера клинического исследования того времени в Росии можно привести исследование пенициллина, который советским ученым пришлось разрабатывать в годы Великой Отечественной войны. Наибольший вклад в эти разработки внесли Зинаида Виссарионовна Ермольева и ее сотрудница Тамара Иосифовна Балезина (рис. 5). Сначала сотрудники Всесоюзного института экспериментальной медицины (ВИЭМ) убедились в безопасности препарата, проверив на себе. Первые клинические испытания прошли в госпитале под Сталинградом на 25 безнадежных септических раненых — и все выжили. После этого штамм Ермольевой и Балезиной стал основой для производства советского пенициллина.

Негуманный медицинский эксперимент
С 1932 по 1972 год отслеживание всех стадий сифилиса на популяции Афроамериканцев. Их не лечили, просто наблюдали. В 1997 году президент Америки принес публичные извинения перед американцами и признании бесчеловечности данных исследований.

Во время Второй мировой войны в концентрационных лагерях нацистской Германии проводились смертельные эксперименты. Так, в 1942–1944 годах в Дахау исследовались пределы человеческой выносливости и пребывания на крайне большой высоте, иммунизация и лечение малярии, переохлаждение и обморожение, способность потреблять морскую воду. Здоровых заключенных помещали в барокамеру, заражали комарами или инъекциями из экстракта слюнных желез комаров, а затем лечили. В одном из экспериментов подопытных принуждали оставаться в ёмкости с ледяной водой или на улице при температуре ниже замерзания на длительные периоды времени, а после переохлаждения разогревали различными средствами. Других экспериментуемых лишали пищи, а вместо нее давали химически обработанную морскую воду.
Медицинские военные преступления нацистов (1939–1945)

Медицинские военные преступления нацистов (1939–1945)
Нюрнбергский процесс по делу врачей проходил с 9 декабря 1946 по 20 августа 1947 года. Этот процесс был первым в череде двенадцати последующих Нюрнбергских процессов[1]. Официально он назывался «США против Карла Брандта» и проходил в восточном флигеле Дворца правосудия Нюрнберга.
В медицинских преступлениях были обвинены 20 врачей концентрационных лагерей, а также один юрист и двое чиновников.
Основными пунктами обвинения были принудительные медицинские опыты, убийство заключённых для анатомической коллекции Августа Хирта и принудительная эвтаназия ( Программа эвтаназии), принудительная стерилизация.
Из 23 обвиняемых 7 были приговорены к смертной казни, 5 к пожизненному заключению, 4 к различным тюремным срокам (от 10 до 20 лет) и 7 были оправданы.

Талидомид, 1958
В 1954 году в ходе разработки недорогого способа производства антибиотиков из пептидов немецкой фармацевтической компанией Chemie Grünenthal был получен препарат, названный талидомидом (thalidomide). После этого началось изучение его свойств и поиск сферы применения.
В августе 1958 года производители допустили фатальную ошибку, заявив, что «талидомид – лучшее лекарство для беременных и кормящих матерей». Этот маркетинговый месседж моментально подхватили мелкие фирмы, построив на нем рекламную кампанию успокоительного средства для устранения неприятных симптомов, связанных с беременностью, таких как бессонница, беспокойство, утренняя тошнота.
Хотя исследования влияния препарата на плод не проводились, талидомид стал назначаться беременным и к 1961 году стал одним из самых продаваемых в ряду седативных препаратов, а в Германии и вовсе вышел на первое место.

В 1961 году из Германии пришла страшная новость. Группа исследователей назвала талидомид причиной появления на свет детей с физическими дефектами. Такие случаи приобрели характер настоящей эпидемии после поступления препарата на рынок, однако по началу связи между патологией и приемом препарата никто не улавливал. Профессор W. Lenz сообщил о своих подозрениях в Chemie Grünenthal по телефону, а 18 ноября в газете Welt am Sonntag было опубликовано его письмо, в котором он описал более 150 случаев врожденных пороков у новорожденных и связал их с приемом талидомида беременными. Всего одна таблетка, принятая на ранней стадии беременности, резко увеличивала вероятность значительных отклонений в развитии плода. Наиболее распространенными аномалиями были укорочение или полное отсутствие рук и/или ног, умственная отсталость, дефекты развития глаз, ушей, сердца, половых и внутренних органов. Каждый второй из таких детей умер еще в младенчестве, до сегодняшнего дня дожил в среднем лишь каждый пятый такой ребенок.

Осенью 2005 года на Трафальгарской площади в Лондоне появился очень необычная скульптура работы известного мастера Марка Куинна. Она представляла собой фигуру беременной женщины с короткой стрижкой и без конечностей. Натурщицей для этой работы выступила одна из жертв талидомидовой трагедии Элисон Лаппер — британская художница.

Путь к тысячам аптек начинается с одной молекулы

Итак, потребность в новом препарате налицо, найдены мишени и соединения, которые могут на них воздействовать. Что дальше?
Среди потенциальных лекарственных веществ отбирают наиболее подходящие, их химическую структуру оптимизируют, стараются максимально повысить эффективность и безопасность, оценивают фармакодинамику и фармакокинетику.
Проводят эксперименты на клеточных культурах «в пробирке» (in vitro), на лабораторных животных (in vivo) и с помощью компьютерного моделирования (in silico).
И на каждом этапе нужно ответить на вопросы: «Стоит ли двигаться дальше?» и «Стоит ли инвестировать в разработку нового препарата время, деньги, ресурсы?». Если ответы отрицательные, работу прекращают.

Рандомизация (randomization, син. random allocation) Процесс распределения субъектов исследования по группам лечения или контроля случайным образом, позволяющий свести к минимуму субъективность Случайное отнесение к той или иной группе означает, что каждый индивидуум имеет одинаковый шанс получить любое из возможных медицинских вмешательств.

Сложности в применении препаратов на практике
Доказательность бывает разных порядков.
Классический пример неоднозначных методов — дилемма «Лечить или не лечить грипп?». Ещё недавно все медики были единогласны в положительном ответе, но последние данные говорят о том, что лечение не очень-то необходимо.
Сейчас для него используется ряд противовирусных препаратов вроде «Тамифлю», но исследования показали, что этот препарат сокращает длительность заболевания буквально на 2–3 дня, не снижая при этом риски вторичных вирусных осложнений, например бактериальной инфекции.

Если данные о медицинском вмешательстве получены в небольшом числе рандомизированных исследований, в нерандомизированных исследованиях или в ряде клинических наблюдений, им присваивается уровень доказательности В. К нему как раз относится упомянутый «Тамифлю». Уровень C самый низкий и означает, что медицинские рекомендации основаны главным образом на мнении экспертов.

В России сложилась специфическая ситуация с сертификацией медикаментов. Любому, даже самому эффективному фирменному препарату, который прошёл всевозможные рандомизированные исследования и сертифицирован на международном уровне, перед выходом на российский рынок придётся пройти российскую сертификацию. На это нет никаких существенных причин, и сейчас стоит вопрос об отмене этого условия, но пока всё находится на уровне обсуждения.

Что касается российских лекарств, никакой международной сертификации они не проходят, поскольку нет задачи вывести их на мировой рынок.
По нашим же законам двойные ослепления или рандомизированные исследования необязательны. Таким образом, препараты вроде «Арбидола», «Кагоцела» или «Амиксина» выпускаются абсолютно законно и повсеместно назначаются врачами, хотя доказательств их пользы в ходе соответствующих исследований не обнаружено.
Упомянутые медикаменты занимают первые места в статистике самых продаваемых препаратов в России. Помимо них в топе находится и разнобразная немыслимая гомеопатия, как, например, «Канефрон» на основе травы золототысячника и порошка любистка или «Актовегин», действующим веществом которого заявлен экстракт из крови телят. В свою очередь, в США самые продаваемые медикаменты — это статины, серьёзные препараты, спасающие людей от инфаркта миокарда и инсульта и продлевающие им жизнь.

Ошибка выжившего, или Почему мы порой делаем неправильные выводы
Ошибка выжившего — это когнитивная ошибка восприятия данных, когда человек делает выводы, опираясь только на успех “выживших” (тех, у кого все получилось), не учитывая “погибших” (тех, кто не добился таких же успехов). Говорить об этой ошибке можно в тех случаях, когда выполняются два условия:
мы делаем выводы на основе данных, описывающих ситуацию только с одной стороны;
мы не знаем об этой однобокости и уверены, что рассматриваем картину целиком.
Проще говоря, систематическая ошибка выжившего — это разновидность систематической ошибки отбора, когда по одной группе информации много, а по другой очень мало или она отсутствует.

«После» не значит «вследствие» «После этого — значит по причине этого» (лат. post hoc ergo propter hoc) — логическая уловка, при которой причинно-следственная связь отождествляется с хронологической, временной: «Если событие X произошло после события Y, значит, событие Y является причиной события X». При этом не допускается ни возможность случайного совпадения, ни наличие какого-либо фактора, воздействующего на события по отдельности.
Например, утверждение «через какое-то время после вакцинации человек умер» не означает, что смерть произошла вследствие вакцинации. На здоровье человека влияет множество факторов, которые игнорируют люди, ошибочно воспринимающие хронологическую последовательность как причинно-следственную связь
Сходной ошибкой является утверждение существования причинно-следственной связи между событиями, совпавшими по времени: «Вместе с этим — значит вследствие этого» (лат. cum hoc ergo propter hoc).

Сбор и обработка информации о побочных эффектах, осложнениях лечения, качестве жизни больных, выбывании пациентов из исследования
Необходимо учитывать абсолютно все неблагоприятные изменения в медицинском состоянии пациента, несмотря на то, что, на первый взгляд, они
не имеют никакой связи с приемом лекарственного препарата. Дело в том,
что сведения о некоторых редко встречающихся реакциях на препарат можно
получить, только тщательно проанализировав массу сообщений о медицинском состоянии большого числа пациентов, принимавших то или иное лекарственное средство.

Пара слов о дженериках
Дженерики, или генерики, — это препараты-аналоги, которые можно выпускать после того, как закончился срок действия патента на оригинальный препарат. Когда-то возникла идея о том, что носить собственное коммерческое наименование имеет право только оригинал. Копии должны называться родовым, или генерическим, именем. В реальности они зачастую имеют собственные коммерческие названия.

Наконец-то в аптеки и больницы
Патент защищает новое лекарство от копирования, но еще не дает права на его продажу. Для этого нужно пройти процедуру регистрации. На территории Европейского союза функции регистрирующего органа выполняет Европейское агентство лекарственных средств (EMA), в США — FDA.
Для того чтобы пройти регистрацию нового препарата в России, нужно подать заявку в Министерство здравоохранения. Процесс регулируется Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств». Максимальный срок рассмотрения заявки — 160 дней. Если производитель решит выпускать препарат в виде другой лекарственной формы или в комбинации с другими лекарственными препаратами, процесс регистрации придется проходить снова.

И это еще не все
Новый препарат поступил в аптеки, теперь врачи могут назначать его пациентам, но на этом работа исследователей зачастую не заканчивается. Четвертая фаза клинических исследований — постмаркетинговая — может продолжаться неограниченно долго. Цели бывают разными:
Мониторинг безопасности препарата и выявление побочных эффектов, которые не были обнаружены в предыдущих фазах. Такая деятельность называется фармаконадзором (pharmacovigilance). Теперь препарат принимает гораздо больше людей, чем во время клинических исследований. Многие пациенты страдают сопутствующими заболеваниями, принимают другие лекарства, а значит, могут всплыть новые подробности, не выявленные ранее.
Улучшение свойств препарата, выпуск его в новой форме (например, специально для детей), включение в состав комбинированного средства.
Расширение показаний — препараты могут быть эффективны против болезней, при которых не применялись ранее. Например, многие таргетные препараты и иммунопрепараты изначально были одобрены для лечения одного типа рака, а в дальнейшем они прошли клинические исследования эффективности против других видов злокачественных опухолей. Но, наверное, самое интересное явление — когда препарат «перекочевывает» в другую сферу медицины. Это хороший способ быстро и без лишних затрат получить новое лекарство, не тратя времени и сил на разработку «с нуля»

Силденафиловая эпопея
В 1989 году в лабораториях компании Pfizer был создан новый потенциальный лекарственный препарат — силденафила цитрат, получивший кодовое обозначение UK-92480. Первоначально предполагали, что он будет полезен для лечения стенокардии и артериальной гипертензии. Лекарство запатентовали под коммерческим наименованием «Виагра».
В начале 1990-х годов завершились предварительные исследования, по результатам которых «Виагра» с треском провалилась. Казалось бы, типичная история: очередной неудачный препарат отправился в мусорное ведро. Но исследователи заметили интересный побочный эффект: у мужчин, принимавших силденафил, повышалась потенция.
Вскоре начались клинические исследования с участием мужчин, страдающих эректильной дисфункцией. На этот раз исследователей ждал успех. В 1998 году FDA одобрило «Виагру» для лечения эректильной дисфункции, и в первые же недели врачи выписали более 40 000 рецептов нового препарата. В настоящее время силденафил остается одним из самых популярных препаратов для борьбы с эректильной дисфункцией