Введение в физиологию эндокринной системы

Общие аспекты эндокринной функции
Классификация гормонов
Синтез, секреция, транспорт гормонов
Гормональные рецепторы и гормональные эффекты
Регуляция уровня гормонов
Тканевые гормоны

1. Общие аспекты эндокринной функции

Примеры механизмов гуморальной регуляции
аутокринный,
паракринный,
эндокринный (телекринный),
нейрокринный
1
2
4
3

Эндокринная система
изолированные железы и
другие гормон продуцирующие ткани (диффузная ЭС)

ЭС представлена железами и гормон-секретирующими клетками многих органов (мозг, сердце кишечник, легкие, желудок и др.)
Эндокринные железы
нет выводных протоков
густая капиллярная сеть
секрет (гормоны) выделяется в кровоток
Эндокринные клетки
выделяют гормоны в окружающую ткань
г. диффундируют в кровь
доставка к тканям-мишеням

Эндокринная система (ЭС) – система секреторных элементов в организме, выделяющих сигнальные молекулы (гормоны), участвующие в регуляции всех аспектов жизнедеятельности организма.
ЭС включает:
«классические» эндокринные типы клеток,
сгруппированны в железы (гипофиз, щитовидная железа, надпочечники, гонады, паращитовидные железы, островки поджелудочной железы) или
диффузно расположенны в тканях и органах (ЖКТр и пр.)
неэндокринные типы клеток
потенциально все клетки органов и тканей могут выполнять секреторную функцию,
напр., кардиомиоциты, эндотелий сосудов, адипоциты жировой ткани и пр.

Примеры гормон-продуцирующих неэндокринных органов, тканей, клеток:
почки –
эритропоэтин; простагландины, 1,25 дигидроксикальциферол (кальцтриол),
сердце – кардиомиоциты
натрийуретический пептид;
эндотелий сосудов –
эндотелин, оксид азота;
лимфоциты, моноциты, макрофаги –
интерлейкины, интерфероны;
тромбоциты –
факторы роста;
жировые клетки –
лептин;
плацентарные клетки –
практически все известные гормоны;
печень:
25-гидроксикальциферол (кальцдиол), соматомедины,
желудочно-кишечный тракт
гастроинтестинальные гормоны.

Функции эндокринной системы – регуляция основных физиологических процессов в организме:
клеточная пролиферация и дифференциация,
процессы роста и созревания организма,
поддержание массы тела и его состава,
репродуктивная функция,
поведение,
метаболизм веществ и энергии (продукция энергии, ее накопление и утилизация),
деятельность внутренних органов.

Гормоны – это сигнальные молекулы (первичные мессенджеры), которые,
запуская каскад внутриклеточных реакций,
изменяют функциональную активность клетки и
вызывают свойственные ей биологические эффекты (сокращение, продукция веществ и энергии, синтез и секреция биологически активных веществ и др.).
Гормональные рецепторы –
большие белки или гликопротеины, которые
располагаются на клеточной мембране, в ядре, на митохондриях и других органеллах клетки,
являются мишенью взаимодействия с различными лигандами
гормонами
лекарствами
другими веществами

2. Классификация гормонов

Три основных биохимических класса гормонов
Производные стероидного ряда
половые, кортикостероиды, активные метаболиты витамина Д
Производные белково-пептидного ряда
гипоталамо-гипофизарные, регулирующие фосфор-кальциевый обмен Г. паращитовидной и щитовидной желез, гормоны поджелудочной ж. и др.
Производные аминокислот
йодсодержащие тиреоидные гормоны, катехоламины (А., НА)
4.? Компоненты свободных жирных кислот (эйкосаноиды, ретиноиды)

Стероиды и стероидные производные:
альдостерон, кальцтриол, минерало- и глюкокортикоиды, эстрогены, андрогены, прогестерон.
Производные белков
олигопептиды (3-10 аминокислот):
ангиотензин-II, АДГ, ГТРГ, окситоцин, ТТРГ.
полипептиды (14-199 аминокислот):
АКТГ, атриопептид, кальцитонин, КТРГ, глюкагон, гормон роста, ГРРГ, инсулин, паратгормон, пролактин, соматостатин.
гликопротеины (92; 112-118 аминокислот в цепи):
ФСГ, ЧХГТ, ингибин, ЛГ, ТТГ.
Производные аминокислот
производные тирозина
допамин, адреналин, мелатонин, НА, тироксин (Т4), трийодтиронин (Т3)
производные триптофана - серотонин
производные гистидина - гистамин

Стероидные гормоны (половые, кортикостероиды, активные метаболиты витамина Д)
производные холестерола
содержат циклопентанопергидрофенантреновое кольцо,
жирорастворимы (липофильны)
легко проникают через клеточные мембраны,
имеют внутриклеточные и мембранные (не все) рецепторы
вызывают геномные и негеномные эффекты
не накапливаются в эндокринных железах
легко покидают клетку вследствие липофильности,
неполярные, плохо растворимы в плазме (гидрофобные) –
циркулируют в крови в связанном с белком состоянии,
не разрушаются в желудочно-кишечном тракте
возможна пероральная гормонзаместительная терапия

Белково-пептидные гормоны (гипоталамо-гипофизарные, паращитовидные, поджелудочные и др.)
синтезируются из прегормонов и препрогормонов в процессе белкового синтеза на рибосомах
липофобны
не проходят свободно через клеточные мембраны
обычно имеют мембранные рецепторы
запасаются в клетке в мембран-связанных гранулах, секретируются из клетки путем экзоцитоза.
поляризованы, гидрофильны
легко растворимы в плазме, часто циркулируют в крови в свободном виде.
не возможна пероральная гормонзаместительная терапия
разрушаются ферментами ЖКТр

Аминокислотные гормоны (тиреоидные гормоны, катехоламины)
тиреоидные - проникают через мембраны клеток,
катехоламины – не проникают через мембраны,
имеют
внутриклеточные рецепторы (тироидные гормоны) и
мембранные рецепторы (катехоламины),
транспортируются
в связанном с белками состоянии (тиреоидные),
в свободном или слабо связанном с белками виде (катехоламины),
накапливаются в железе – Т3, Т4
тиреоидные гормоны, имея большое время полувыведения (до 24 часов) могут регулироваться перорально (для КА – из-за короткого времени полувыведения это мало эфективно).

Эйкозаноиды и ретиноиды
группа в-в с гормоноподобным действием
производные полиненасыщенных жирных кислот
наиболее важны простагландины, лейкотриены, тромбоксаны,
быстро удаляются из кровотока и действуют через ряд паракринных и аутокринных механизмов,
эйкозаноиды служат медиаторами эффектов гормонов,
ретиноиды играют важную роль в регуляции эффектов ядерных рецепторов.

3. Синтез, секреция, транспорт гормонов

Синтез и секреция пептидов
Синтез
Рибососмы и ЭР
неактивные препогормоны → прогормоны
Упаковка в везикулы - комплекс Гольджи
Секреция гормона
путем экзоцитоза при участии
↑ Са++ в цитоплазме
↑цАМФ в клетке
Синтез
Упаковка
Накопление
Секреция

Синтез стероидов (стероидогенез)
холестерин – прекурсор большинства стероидных гормонов
эндогенный (80%) - синтезируется в печени из ацетил-КоА
экзогенный (20%) - поступает с пищей
конечные продукты стеридогенеза различаются по функциональным группам, прикрепленным к четырем кольцам
Накопление стероидов незначительно
в форме эстерифицированного холестерола в виде липидных капель, служащих прогормонами.
Секреция в кровоток путем простой диффузии

Синтез монаминов, производных аминокислот
из триптофана
серотонин – мелатонин (гормон эпифиза)
из тирозина
НА, А, допамин, T3, T4

Синтез и секреция КА и тироидных гормонов
КА из тирозина в хромафиных клетках надпочечников
накапливаются в хромафинных гранулах
секреция – путем экзоцитоза
Тироидные гормоны – из двух иодированных остатков тирозина в тироидных фолликулярных клетках – иодтиронины
накапливаются в фолликуле (не в клетке) в форме тироглобулина – гликопротеидный прекурсор в полости клетки
хранение - в течение недель
секреция
эндоцитоз в секреторную клетку
простая диффузия – в кровь

Транспорт гормонов:
в свободной* форме
большая часть белково-пептидных гормонов и моноамины в силу своей гидрофильности
в связанной** с белками форме
стероидные и тиреоидные гормоны:
↓уровня свободного гормона - ↑высвобождения гормона из связанной с белком формы,
*свободная форма – биологически активная форма,
**связанные гормоны – это
а) «депо», защищающее организм от резких падений уровня,
б) облегчение транспорта в плазме нерастворимых форм гормонов.

Транспортный
Белок
Свободный
Гормон
Связанный
Гормон
Кровоток
Гидрофильный
гормон
мембранный
рецептор
Клетка-
мишень
липофильный,
гидрофобный
гормон
Ядерный
Рецептор
Тканевая жидкость
активация
вторичных
мессенджеров
кровь

Соотношение между свободными и связанными гормонами
секреция
гормона
соединение с гормональным рецептором
Связанный гормон
Эндокринная клетка
Своб. гормон
биологические эффекты клетки

4. Гормональные рецепторы и гормональные эффекты

Механизм действия гормонов *
гормон-рецепторные взаимодействия вызывают
изменение метаболической активности клетки,
изменения ионного транспорта через мембрану клетки,
стимуляция транскрипции молекулярных комплексов – синтез веществ – их биологические эффекты,
активация внутриклеточных протеинкиназ (ПК)
*В отличие от нейротрансмиссии (эффекты через миллисекунды) эндокринные эффекты могут развиваться в течение дней.

Гормональные рецепторы
обеспечивают эффекты гормонов,
располагаются на поверхности клетки или внутри ее,
функция Р. – распознавание специфических гормонов и передача сигнала в клетку,
специфичны к конкретному гормону,
ответ рецептора на клетке-мишени зависит от:
1) количества рецепторов
2) их аффинности (сродства) к гормону
у каждой клетки от 2000 до 100 000 рецепторов к гормонам,
возможно повреждение/блокада рецепторов антителами/лекарственными препаратами

Два типа гормон-рецепторных взаимодействий:
А) поверхностные (мембранные) рецепторы,
В) внутриклеточные (ядерные, плазматические) рецепторы

Мембранные (поверхностные) рецепторы
Биологические эффекты реализуются через ряд механизмов
при взаимодействии с метаботропными рецепторами
активация вторичных мессенджеров
цАМФ, цГМФ, инозитолтрифосфат (ИФ3), диацилглицерол (ДАГ), Са++,
активация мембранных ферментов,
при взаимодействии с ионотропными рецепторами
открытие ионных каналов – изменение ионной проницаемости мембраны
активация внутриклеточных процессов – специфические биологические эффекты клетки

Внутриклеточные рецепторы
известны для жирорастворимых стероидных гормонов и для тиреоидных гормонов
гормоны взаимодействуют с внутриклеточными рецепторами (цитоплазматическими, ядерными и др.)
Г-р- комплексы активируют/ингибируют механизмы активности генов в клеточном ядре
как результат – изменение продукции РНК и белкового синтеза

Регуляция количества мембранных рецепторов
подчиняется закону доза-эффект
Если концентрация Г. достаточна для 50% макс. ответа ткани-мишени → ↓ чувствительности мембраны к гормону (десенситизация) – включаются механизмы понижающей регуляции (down regulation):
↓количества рецепторов на плазматической мембране
путем их эндоцитоза (интернализация Р.) и/или
↓аффинности рецептора к Г.
Если концентрация Г. меньше, чем необходимо для 50% макс. эффекта →↑чувствительности клетки к Г. (сенситизация) – включаются механизмы повышающей регуляции:
↑ синтеза рецепторов и их количества на мембране
↑афинности Р. к Г.

Регуляция чувствительности клеток-мишеней
Повышающая
регуляция
Понижающая
регуляция
низкая плотность
рецепторов -
слабый ответ
повышение плотности
рецепторов -
повышение
чувствительности
усиление ответа
высокая плотность
рецепторов -
сильный ответ
понижение плотности
рецепторов -
понижение
чувствительности
ослабление ответа

5. МЕЖГОРМОНАЛЬНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И РЕГУЛЯЦИЯ УРОВНЯ ГОРМОНОВ

Межгормональные взаимодействия
Синергический эффект – совместный эффект
напр., ФСГ и тестостерон обеспечивают регуляцию сперматогенеза
Пермиссивный (разрешающий) эффект – облегчение эффекта другого гормона
напр., глюкокортикоиды – норадреналин – в регуляции мышечного сокращения
Антагонистический эффект - противоположные эффекты на клетке
напр., инсулин – глюкагон обеспечивают регуляцию уровня глюкозы в крови

Основные механизмы регуляции синтеза и секреции гормонов
По механизму обратной связи
Нейрональный контроль
Хронотропный контроль

Регуляция секреции гормонов:
1. Контроль по механизму обратной связи: гормон- гормон, субстрат-гормон, минерал-гормон
отрицательная обратная связь (наиболее частая) – направлена на снижение секреции,
положительная обратная связь (наименее частая) – усиление секреции гормона
Обратная связь
прямая связь

2. Нейрональный контроль секреции гормонов
при участии нейронов ЦНС, синтезирующих соответствующие медиаторы:
адренергический,
холинергический,
допаминергический,
серотонинергический,
эндорфинергический,
ГАМК-ергический.

3. Хронотропный контроль (изменение секреции во времени):
осцилляторный,
пульсаторный (0,5 – 2-часовой период),
суточный, сон-бодрствование ритмы,
менструальные ритмы,
сезонные ритмы, ритмы развития.
Суточный ритм
секреции СТГ

6. ДИФФУЗНАЯ ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА. ТКАНЕВЫЕ ГОРМОНЫ

Диффузная эндокринная система — отдел эндокринной системы, представленный рассеянными в различных органах эндокринными клетками, продуцирующими агландулярные гормоны.

Гастроэнтеропанкреатическая эндокринная система
Во всех орган органах ЖКТ имеются диффузно расположенные эндокринные клетки.
Продуцируемые сигнальные вещества:
Гастрин
Холецистокинин
Секретин
Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП)
Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП)
Мотилин
Соматостатин
Энкефалин
Тахикинин
Грелин
Двенадцатиперстная кишка вырабатывает также аренторин (регулирующее аппетит вещество).

Предсердия сердца (кардиомиоциты)
предсердный натрийуретический гормон
Почки (канальцы, ЮГА)
Эритропоэтин
Стероид кальцитриол
Ренин (принадлежит к системам, активирующим гормоны)
Печень (гепатоциты)
ангиотензиноген,
соматомедины
инсулиноподобные факторы роста ИФР-1 и ИФР-2.
Нервная система (нейроны)
Гипоталамус производит рилизинг- и ингибирующие гормоны
Эпифиз из серотонина производит мелатонин.
Вилочковая железа (тимус)
тимозин.