ANCA-ассоциированные васкулиты

Определение
АНЦА-ассоциированный системный васкулит (АНЦА-СВ) - группа заболеваний, характеризующихся хроническим мало(пауци)- иммунным воспалением стенки мелких сосудов, полиморфной клинической картиной с частым вовлечением легких и почек и наличием циркулирующих аутоантител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА).

Определение (2)
АНЦА – семейство антител (АТ), реагирующих с различными компонентами первичных гранул цитоплазмы нейтрофилов
• АТ к протеиназе 3 (сАНЦА)
• АТ к миелопероксидазе (рАНЦА)
С помощью метода иммунофлюоресценции отмечается два основных типа свечения АНЦА – цитоплазматический (цАНЦА) и перинуклеарный (пАНЦА), которые зависят от клеточных мишеней нейтрофильных антитител, поэтому имеют важное значение в постановке диагноза. По аналогии с выявлением АНФ, при флюоресцентной микроскопии для обнаружения АНЦА можно отметить несколько типов свечения цитоплазмы клеток. Каждому из типов свечения соответствуют свои антигенные мишени. Для описания типов свечения обычно используются сокращения – цАНЦА и пАНЦА.
Референсные значения: <1:40.

Современная классификация СВ
M 30.1 – Полиартериит с поражением легких [Черджа-Стросс]
M 31.3 – Гранулематоз Вегенера
M 31.7 – Микроскопический полиангиит

Этиология
полиморфизмами определенных генов: ГПА – с полиморфизмами генов, кодирующих аллель HLA-DPB1 главного комплекса гистосовместимости, протеиназу-3 (PRTN3) и ее антагонист – α1-антитрипсин (SERPINA1); васкулит, ассоциированный с Пр3-АНЦА – с полиморфизмами PRTN3 и SERPINA1; МПА и васкулит, ассоциированный с МПО-АНЦА, – с полиморфизмами HLA-DQ
Золотистый стафилококк, у больных бактериальным эндокардитом (антитела к МПО и ПР3), лепрой, туберкулезом (антитела к ПР3), эхинококкозом (антитела к МПО и лактоферрину) [33], гепатитом С (антитела к катепсину G), парвовирусом B19 (антитела к МПО и ПР3)
D-пеницилламин, левамизол
контакт с кремнием

Патогенез
цАНЦА – к протеиназе 3
пАНЦА – к миелопероксидазе

Патогенез (2)
Появление антител к антигенам нейтрофилов связывают с бактериями, колонизирующими носоглотку (стафилококки), которые производят суперантигены. Кроме того, воспаление приводит к экспрессии антигенов антинейтрофильных антител на поверхности лейкоцитов и эндотелия. Хотя точный механизм индукции АНЦА остается неизвестным, доказано, что связывание антинейтрофильных антител с соответствующими мишенями на активированных гранулоцитах приводит к их преждевременной дегрануляции. Это нарушает трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов из сосудистого русла и приводит к образованию воспалительной гранулемы, составляющей основу морфологической картины гранулематозных васкулитов.

Виды АНЦА-ассоциированных васкулитов

Гранулематозный полиангиит
Верхние дыхательные пути
Легкие
Почки

Эозинофильный гранулематозный полиангиит
Астма
Эозинофилия > 10% в периферической крови
Синусит
Легочные инфильтраты, иногда транзиторные
Гистологические признаки васкулита с экстраваскулярными эозинофилами
Множественная мононейропатия или полинейропатия

Микроскопический полиангиит
Поражение легких и почек
пАНЦА
Гранулематоз при биопсии отсутствует
Более острое начало и агрессивное течение
Особенности клинического течения МПА. У 50%больных МПА проявляется в виде тяжѐлого почечно-легочного синдрома. МПА имеет много общих черт с ГПА, отличаясь отсутствием гранулематозного воспаления, вследствие чего МПА не свойственны подскладочный ларингит, седловидная деформация носа, периорбитальные гранулѐмы. Патология легких (35-70%) при МПА представлена некротизирующим альвеолитом. При рентгенологическом обследовании выявляют инфильтраты без распада, часто с реакцией плевры. Поражение легких при МПА протекает тяжело (особенно при наличии антител к протеиназе-3), у половины больных осложняется легочным кровотечением, что в каждом втором случае становится фатальным. При МПА с гиперпродукцией антител к миелопероксидазе описаны случаи фиброзирующего альвеолита. Поражение почек отмечается у 90% пациентов и нередко характеризуется быстропрогрессирующим течением (40-55%), особенно тяжело протекая при наличии антител к ПР-3. Поражение кожи (70%) характеризуется геморрагическими или язвенногеморрагическими высыпаниями преимущественно на коже конечностей, некрозами кожи и подлежащих мягких тканей. Для поражения органа зрения (30%) свойственно развитие склерита и эписклерита. Поражение периферической нервной системы (30%) проявляется асимметричным сенсорно- моторным множественным мононевритом. Поражение ЖКТ (10%) характеризуется болями в животе, диареей, иногда кровотечением вследствие развития ишемических язв желудка и кишечника.

Диагностика

При АНЦА-СВ у большиства пациентов возникает быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН, АНЦА-ГН)
АНЦА-ассоциированный гломерулонефрит (АНЦА-ГН) малоиммунный фокальный и сегментарный некротизирующий ГН.
В основе АНЦА-ГН лежит некротизирующий васкулит капилляров клубочка, патогенетически связанный с циркулирующими АНЦА.
Быстро прогрессирующий гломерулонефрит (БПГН), вид нефритического синдрома, является патгистологическим диагнозом, который сопровождается обширным формированием клубочковых полулуний (т.е. > 50% исследуемых клубочков содержат полулуния, которые можно увидеть при биопсии образца) и при отсутствии лечения прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности за недели или месяцы.

Дифференциальная диагностика
определение АНЦА в сыворотке крови методом непрямой иммунофлюоресценции или с помощью иммуноферментного анализа с определением специфичности к ПР-3 и МПО:
Ø для ГПА высокочувствительны и специфичны (>90%) АНЦА с цитоплазматическим типом иммунофлюоресцентного свечения (цАНЦА) или антитела к ПР-3
Ø при ЭГПА (70%) обнаруживают АНЦА с перинуклеарным типом свечения (пАНЦА)
Ø при МПА частота обнаружения антител к ПР-3/cАНЦА или МПО/pАНЦА примерно равна.

Дифференциальная диагностика
• Общий анализ крови: значительное повышение СОЭ, нормохромная анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитоз, для ЭПГА характерна эозинофилия (>10% общего количества лейкоцитов)
• Общий анализ мочи: протеинурия (от минимальной до массивной), эритроцитурия, как правило, выраженная, наличие эритроцитарных цилиндров, лейкоцитурия.
• Биохимический анализ крови: гипопротеин- и гипоальбуминемия, повышение концентрации креатинина, мочевой кислоты, калия, дислипидемия.

Дифференциальная диагностика
• Иммунологические исследования.
o Повышение С-реактивного белка (СРБ) (отмечается корреляция между уровнем СРБ и активностью АНЦА)
o При ЭПГА - часто повышение уровня IgE
• Гистологические исследования биоптата, взятого из пораженной ткани (слизистой оболочки носа, ткани легкого, кожи или почек) желательны при обследовании пациентов с предполагаемым диагнозом АНЦА-ГН.
Гистологические признаки васкулита:
o Инфильтрация сосудистой стенки нейтрофилами, мононуклеарами и/или гигантскими клетками
o Фибриноидный некроз (разрушение всех слоев стенки сосудов) o Лейкоцитоклазия (разрушение лейкоцитов)
o Периваскулярная инфильтрация (неспецифический морфологический признак)

Дифференциальная диагностика
Синдром Гудпасчера – выявляются антитела к компонентам базальной мембраны альвеол и почечных клубочков (анти-БМК-АТ); легочно-почечный синдром с первичным поражением легких

Общие принципы лечения
индукция ремиссии коротким курсом агрессивной терапии;
поддержание ремиссии при помощи длительной (0,5- 2 года) терапии иммуносупрессантами в дозах, достаточных для достижения стойкой клиниколабораторной ремиссии;
лечение рецидивов.

Лечение
Монотерапия глюкокортикоидами (ГК) занимает основное место в лечении СВ, позволяя достичь ремиссии и поддерживать ее в большинстве случаев.
Пульс- терапия метилпреднизолоном (МП) используется при неэффективности монотерапии ГК, в случаях с высокой активностью СВ, наличием поражения жизненноважных органов и неблагоприятных прогностических признаков, в сочетании с инфузионной терапией циклофосфаном (ЦФ).

Показания к проведению пульс-терапии метилпреднизолоном
Микроскопический полиангиит: гломерулонефрит, альвеолит осложненный кровохарканьем или легочным кровотечением, высокая активность заболевания.
Гранулематоз с полиангиитом: гломерулонефрит, поражение легких, формирование подскладочной гранулемы гортани, офтальмологические осложнения, высокая активность заболевания.
Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЧерджаСтрос) - поражение сердца, полинейропатия, гломерулонефрит, высокая активность заболевания.

Комбинированная терапия циклофосфамидом и ГК
Комбинированная терапия циклофосфамидом и ГК показана при АНЦА- СВ
Лечение ЦФ продолжается в течение 3- 12 месяцев. Более длительный прием ассоциируется с высокой частотой побочных реакций, в первую очередь инфекционных. Применение ЦФ в режиме пульс- терапии в сравнении с назначением внутрь позволяет снизить кумулятивную дозу при сохранении терапевтического эффекта и уменьшить частоту побочных реакций. При повышении сывороточного креатинина или в пожилом возрасте пациента используют более низкие дозы ЦФ. При назначении ЦФ внутрь доза должна быть снижена на 25- 50%.

Ритуксимаб
Генно- инженерная анти- В- клеточная терапия ритуксимабом применяется у больных с АНЦА-СВ. Лечение РТМ при этих заболеваниях сопоставимо по эффективности с ЦФ, что сочетается с отсутствием доказательств увеличения частоты тяжелых инфекционных осложнений.
В качестве препарата первого ряда назначение РТМ может быть предпочтительно в случаях, когда по различным причинам нежелательно назначение ЦФ.
Противопоказанием для назначения РТМ является наличие положительной внутрикожной туберкулиновой пробы, инфицирование вирусом гепатита В, значительное снижение содержания в сыворотке крови IgG, нейтропения.
противоопухолевое средство из группы моноклональных антител. Представляет собой синтетические химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену, обнаруживаемому на поверхности нормальных и малигнизированных В-лимфоцитов.